【技术实现步骤摘要】
本申请涉及药物合成领域，具体地，涉及一种杂环合成jak抑制剂中间体的制备方法。
技术介绍
1、类风湿性关节炎（ra），银屑病关节炎（psa）具体发病原因不明，从医疗实践推测其与患者免疫功能存在部分缺陷有着重要的关系。类风湿性关节炎病程长，并因其多有免疫功能障碍，患者常因心血管、感染及肾功能受损等合并症而死亡。
2、目前jak抑制剂是有效治疗此类免疫系统疾病的手段之一。其中，乌帕替尼(upadacitinib)作为艾伯维治疗类风湿性关节炎、银屑病关节炎的实验性新药，通过新型靶点jak1抑制剂，jak1是一种激酶，在多种炎症性疾病的病理生理过程中发挥了关键作用，包括类风湿性关节炎（ra）、克罗恩病（cd）、溃疡性结肠炎（uc）、银屑病关节炎（psa）等。目前，艾伯维也在评估乌帕替尼治疗其他免疫疾病的潜力，包括psa、uc和as及特应性皮炎。乌帕替尼已于2019年8月16日在美国获批上市。
3、目前为止，主要报道的专利合成路线为原研艾伯维公司的合成路线（wo2017066775）：
4、
5、其中，化合物a1~a5的合成是过程是通过甘氨酸乙酯和丙烯酸乙酯进行构建的。合成步骤为4步，收率分别为82%、92%、91%、83%，由a1制备化合物a5的总收率为57%。
6、因此，优化反应条件，设计一条能够通过成本试剂可控，高效率完成反应的路线，合成化合物a5会存在积极的现实意义。
7、
技术实现思路
1、本申请的目的是提供一
2、一方面，本申请提供一种制备式ii化合物的合成方法，化合物ii由化合物i经氯甲酸苄酯保护，再与丙烯酸甲酯在叔丁醇钠的四氢呋喃溶液的碱性条件下于甲苯中制备，所述方法包括如下步骤：
3、。
4、另一方面，本申请提供制备式iv化合物的制备方法，所述方法包括通过式ii化合物制备式iii化合物的步骤，通过式iii化合物制备式iv化合物的步骤：
5、。
6、与现有技术相比，本申请的用于合成乌帕替尼中间体的方法具有以下益处：
7、1、反应相较之以往的方法延长了更基础的物料开始连续化操作工艺，有效减少了工艺操作时间，如化合物i至化合物iv实际化学反应步骤是五步，其中仅最后一步有烘干纯化工作，累计节约烘干纯化时间占生产总时长的30%；
8、2、反应相较之以往的方法延长了更基础的物料开始连续化操作工艺的收率水平于现有工艺基本保持一致81%*69%=56%收率；
9、3、甲酯替代乙酯，原子经济性更强，有利于减碳节能。
10、
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种连续化制备式IV化合物的合成方法，化合物IV由甘氨酸甲酯盐酸盐与丙烯酸甲酯在甲苯/四氢呋喃作为溶剂经连续化的成环，偶联及水解反应制备，除终产品化合物IV外，整个连续化工艺流程无纯化及烘干操作，所述方法包括如下步骤：
【技术特征摘要】
1.一种连续化制备式iv化合物的合成方法，化合物iv由甘氨酸甲酯盐酸盐与丙烯酸甲酯在甲苯/四氢呋喃作为溶剂经连续...
【专利技术属性】
技术研发人员：李丕旭，吴生文，王鹏，蒋强华，陶义，
申请(专利权)人：江西隆莱生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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