【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，特别涉及一种gata转录因子蛋白降解靶向联合体化合物及其制备方法与应用。
技术介绍
1、人类gata转录因子有多个成员(gata1到6六个经典gata转录因子和trps1非经典gata转录因子)，都是通过其gata锌指结构识别dna上的gata元件调控下游基因表达在多种疾病发生发展中发挥重要生物学功能。gata转录因子促进多种癌症的恶性进展，是重要的致癌因子。以gata3这一典型gata家族成员为例。gata3在乳腺癌病人中多呈现高表达模式，不仅可作为先锋转录因子以招募其他辅助因子的形式驱动erα相关基因的表达，还可通过上调ccnd1等基因促进g1/s转变来促进乳腺癌细胞的增殖，同时研究者发现了gata3和mdm2双重缺失可导致er阳性乳腺癌细胞的合成致死。颈部鳞状上皮细胞癌中，gata3能够稳定hit-1α增强癌症的侵袭性。在t细胞肿瘤中，gata3也可作为原癌基因,促进肿瘤细胞的生长和存活。因此，gata转录因子比如gata3是潜在的癌症治疗靶点。另外gata转录因子异常也是导致贫血、甲状旁腺功能减退症、耳聋和不孕症，以及肾脏和心脏缺陷导致等发育相关疾病的重要病因。然而，所有转录因子包括gata转录因子都缺乏结构稳定的小分子结合口袋和变构调节位点，且其转录因子特征dna结合功能域表面呈现正电荷富集和凸面形状，一直被认为是“不可成药”蛋白。蛋白降解靶向联合体protac技术利用体内蛋白酶体系统(ups)，空间上拉近目标蛋白与特定e3泛素化连接酶从而实现特异性降解的手段使得靶向不可成药蛋白成为可能。目前，
技术实现思路
1、专利技术目的：为了解决现有技术中存在的问题，本专利技术提供了靶向gata转录因子的蛋白降解靶向联合体化合物，是首次提出靶向降解gata转录因子的化合物药物，其与靶标蛋白亲和力强、药效高；可以用于制备治疗乳腺癌药物。
2、本专利技术还提供了该化合物的制备方法及其应用。本专利技术提供了一条新的vhl配体合成路线，并成功将药物三个核心元件连接在一起，进一步突破现有技术中转录因子不可成药的技术瓶颈。
3、技术方案：为了实现上述目的，本专利技术所述一种gata转录因子蛋白降解靶向联合体化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物的结构如式(ⅰ)所示：
4、
5、本专利技术所述的gata转录因子蛋白降解靶向联合体化合物及其药学上可接受的盐制备方法，其特征在于，其反应过程如下所示：
6、
7、
8、
9、其中，所述合成方法包括如下步骤：
10、(1)在溶剂中向氨基甲酸叔丁酯与4-溴苯甲醛中依次慢慢滴加et3sih、tfa，搅拌反应后淬灭反应，萃取、洗涤、干燥，过滤真空浓缩，得到粗产物，分离纯化后，得到中间产物1；
11、(2)将中间产物1、4-甲基噻唑、pd(oac)2、k2co3溶解于n,n-二甲基乙酰胺中，加热反应后，冷却至室温，稀释后萃取，洗涤、干燥，过滤真空浓缩，得到粗产物，分离纯化得到中间产物2；
12、(3)将中间产物2(1mmol)溶解在dcm中，加入tfa，搅拌反应后，萃取、洗涤、干燥，得到的粗脱保护胺(1mmol)溶解于n,n-二甲基甲酰胺中，加入boc-l-羟脯氨酸，搅拌时加入dipea，再加入hatu，搅拌反应后，加入水，萃取、洗涤、干燥，过滤真空浓缩，得到粗产物，分离纯化后，得到中间产物3；
13、(4)将中间产物3、苯甲酰氯、dmap溶解于dcm中，冰浴条件下添加tea后，搅拌反应，加入h2o，萃取、洗涤、干燥，过滤真空浓缩，得到粗产物，分离纯化后，得到中间产物4；
14、(5)将中间产物4溶解在dcm中，加入tfa，搅拌反应，萃取、洗涤、干燥，得到的粗脱保护胺溶解于n,n-二甲基甲酰胺中，加入boc-l-叔亮氨酸，搅拌时加入dipea，再加入hatu，搅拌反应后，加入水，萃取、洗涤、干燥，过滤真空浓缩，得到粗产物，分离纯化后，得到中间产物5；
15、(6)将中间产物5溶解在dcm中，加入tfa，搅拌反应，萃取、洗涤、干燥，得到的粗脱保护胺溶解于n,n-二甲基甲酰胺中，加入2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酸，搅拌时加入dipea，再加入hatu，搅拌反应，加入水，萃取、洗涤、干燥，过滤真空浓缩，得到粗产物，分离纯化后，得到反应物1；
16、(7)将反应物1溶解在dcm中，加入tfa，搅拌反应，萃取、洗涤、干燥，得到的粗脱保护胺溶解于n,n-二甲基甲酰胺中，加入3-(2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-2-噻吩羧酸甲酯，搅拌时加入dipea，再加入hatu，搅拌反应，加入水，萃取、洗涤、干燥，过滤真空浓缩，得到粗产物，分离纯化后，得到中间产物6；
17、(8)将中间产物6溶于thf中，冰浴条件下将配置好的氢氧化锂水溶液置于混合物中，搅拌反应，中和混合物后，萃取、干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，分离纯化后，得到化合物gata转录因子蛋白降解靶向联合体化合物。
18、本专利技术所述的化合物及其药学上可接受的盐在制备降解gata转录因子的药物或者治疗gata转录因子异常的药物中的应用。
19、其中，所述化合物及其药学上可接受的盐在制备降解gata3蛋白的降解剂中的应用。
20、本专利技术所述的化合物及其药学上可接受的盐在制备癌症治疗药物中的应用。
21、其中，所述化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗乳腺癌药物中的应用。
22、本专利技术所述的gata转录因子蛋白降解靶向联合体药物组合物，包括所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
23、其中，所述药物组合物为胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
24、本专利技术所述的gata转录因子蛋白降解靶向联合体化合物(protac：proteolysis-targeting chimeras)与gata转录因子结合能力达到纳摩级别，对gata转录因子降解效果显著，抑制肿瘤生长效果明显，可以有效应用在制备降解gata转录因子的药物、治疗gata转录因子异常的药物和癌症治疗药物中。
25、本专利技术通过特定设计和筛选，首先实现了靶向降解gata的化合物的合成，有效突破了现有技术认为转录因子为不可成药药靶的技术瓶颈。本专利技术设计已有vhl配体和新发现的gata配体的新合成路径以及最后药物的三个元件合成拼接；合成了第一个靶向降解gata转录因子的药物，并将其运用于乳腺癌治疗，效果显著。
26、本专利技术的化合物包含有三个核心元件化合物，结构分别如式(ⅱ),式(ⅲ),式(ⅳ)所示：
27、gata蛋白结合化合物(ⅱ):
28、linker(ⅲ)：
29、vhl ligand(ⅳ)：...
【技术保护点】
1.一种GATA转录因子蛋白降解靶向联合体化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
2.一种权利要求1所述的GATA转录因子蛋白降解靶向联合体化合物及其药学上可接受的盐制备方法，其特征在于，其反应过程如下所示：
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
4.一种权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐在制备降解GATA转录因子的药物或者治疗GATA转录因子异常的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述化合物及其药学上可接受的盐在制备降解GATA3蛋白的降解剂中的应用。
6.一种权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐在制备癌症治疗药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗乳腺癌药物中的应用。
8.一种GATA转录因子蛋白降解靶向联合体药物组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
9.根据权利
...【技术特征摘要】
1.一种gata转录因子蛋白降解靶向联合体化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的结构如式(ⅰ)所示：
2.一种权利要求1所述的gata转录因子蛋白降解靶向联合体化合物及其药学上可接受的盐制备方法，其特征在于，其反应过程如下所示：
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
4.一种权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐在制备降解gata转录因子的药物或者治疗gata转录因子异常的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述化合物及其药学上可接受的盐在...
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