【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及可用于制备软海绵素类似物、特别是艾立布林的关键中间体化合物的制备方法，属于有机合成。
技术介绍
1、软海绵素(halichondrin，以下简称hb)是一类存在于海绵体内、具有聚醚大环内酯结构的天然产物，这类物质具有强烈的抗肿瘤作用和广阔的药用前景。艾立布林(eribulin，以下简称eb)是一种软海绵素的结构简化类似物，目前已在临床上用于治疗晚期乳腺癌和脂肪肉瘤。
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3、hb和eb均无法从天然来源大量获取，只能依赖于人工合成。艾立布林结构复杂，其分子中含有19个手性碳原子，目前使用的全合成路线长达62步。现有的艾立布林合成方法，依赖于关键起始化合物(1)和化合物(2)的拼接，其具体的反应过程表述如下式所示：关键化合物(1)经过dibal-h还原形成中间体醛(3)，继而与化合物(2)在丁基锂作用下偶联，形成中间体(4)。因为中间体(4)为c1～c0位取代基立体构型不同所形成的一个四组分混合物，质量控制较难，故需要进一步通过dess-martin氧化c1和c14位醇，形成中间体 (5)。中间体(5)可以通过柱层析纯化得到较好的质量控制。
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5、其关键的偶联反应，即在丁基锂作用下化合物(2)的c14位羟基因为其活性较高，先与第一当量的丁基锂反应生成中间态a，中间态a进一步与第二当量丁基锂反应,得到所需的中间态b。过量的丁基锂会与加入的原料化合物(3) 反应，导致产品产率和纯度偏低。因为市售丁基锂各批间间纯度等品质方面存在一定的差异，且反应装置及无水无氧保障的氮气流
6、
技术实现思路
1、本专利技术提供一种式(4)化合物的制备方法，其包括如下步骤：
2、
3、(1)在化合物(x)与化合物(2)的混合溶液中，加入丁基锂，所述化合物 (x)与化合物(2)如下所示,
4、
5、其中，r1-r5相同或不同，彼此独立地选自c1-6的烷基或者h，条件是r1-r5中的至少之一选自c1-6烷基；ra-re相同或不同，彼此独立地选自羟基保护基。所述羟基保护基例如是硅烷基；作为实例，可以选自甲氧基苄基(pmb)、苄基(bn)、三苯基甲基(tr)、三甲基硅基(tms)、叔丁基二苯基硅基 (tbdps)、叔丁基二甲基硅基(tbs)。
6、根据本专利技术的实施方案，所述方法还包括如下步骤：
7、(2)在步骤(1)的反应液中，加入化合物(3)，
8、其中rc-re的定义同上。
9、根据本专利技术的实施方案，所述方法还包括如下步骤：
10、(3)加入氯化铵水溶液猝灭反应；
11、(4)分离，纯化产物化合物(4)。
12、根据本专利技术的实施方案，所述步骤(1)的混合溶液是化合物(2)与化合物 (x)的无水四氢呋喃溶液。
13、根据本专利技术的实施方案,所述化合物(2)：化合物(x)的摩尔比为1:0.1- 1。优选的，所述摩尔比为1：0.3-0.5。
14、根据本专利技术的实施方案，所述化合物(2)与丁基锂的摩尔比为1：2-1：3。优选的，所述摩尔比为1：2.3-2.5。
15、根据本专利技术的实施方案，步骤(1)在-10-5℃下发生反应。
16、根据本专利技术的实施方案，步骤(1)中，将丁基锂的正己烷溶液滴加至所述混合溶液中。
17、根据本专利技术的实施方案，步骤(1)的反应时间为20-60min。
18、根据本专利技术的实施方案，所述化合物(x)中，r1-r5中，具有1-3个甲基，其他为h。优选的，其中r1为甲基，其他为氢；或者r2、r3和r4为甲基，其他为氢。
19、根据本专利技术的实施方案，所述化合物(2)：化合物(3)的摩尔比为1：1.2 根据本专利技术的实施方案，步骤(2)在温度-80℃∽-60℃下反应。
20、根据本专利技术的实施方案，步骤(2)中，降温至反应温度，滴加化合物(3)的溶液。
21、根据本专利技术的实施方案，所述化合物(3)的溶液为化合物(3)的正庚烷溶液。
22、根据本专利技术的实施方案，步骤(4)中，采用mtbe萃取，干燥，过滤，浓缩，采用柱层析纯化。
23、本专利技术还提供一种艾立布林的制备方法，所述方法包括上述的方法。
24、有益效果
25、艾立布林的制备中，化合物(2)与(3)的偶联反应需要在丁基锂的作用下发生，丁基锂的用量对反应收率和产品纯度至关重要。本专利技术在在反应体系中加入一定量的化合物(x)。经研究发现，化合物(x)和上述反应体系中过量的丁基锂反应，因为化合物(x)取代基形成的位阻效应，其与丁基锂的夺氢反应慢于形成中间态b的反应。化合物(x)夺氢后形成的锂盐同样因为取代基的位阻效应，其与化合物(3)反应并产生偶联化合物的活性大大低于中间态b。进一步的实验证明在后续的柱层析纯化中，因为结构差异较大，化合物(x)与化合物(3)少量生成的杂质很容易去除，并不会影响产品的品质。因此，本专利技术去除过量丁基锂的方法，不需要借助昂贵的试剂和仪器，操作简单方便，反应过程中生成的杂质易去除，最终得到的艾立布林关键中间体的收率和纯度高。
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1.一种式(4)化合物的制备方法，其包括如下步骤(1)：
2.根据权利要求1所述的制备方法，还包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，还包括如下步骤：
4.根据权利要求1所述的制备方法,所述化合物(2)：化合物(X)的摩尔比为1:0.1-1。优选的，所述摩尔比为1：0.3-0.5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，所述化合物(X)的R1-R5中，具有1-3个甲基，其他为H。优选的，其中R1为甲基，其他为氢；或者R2、R3和R4为甲基，其他为氢。
6.根据权利要求2所述的制备方法，所述化合物(2)：化合物(3)的摩尔比为1：1.2。
7.根据权利要求2所述的制备方法，步骤(2)在温度-80℃∽-60℃下反应。
8.根据权利要求3所述的制备方法，步骤(4)中，采用MTBE萃取，干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化。
9.一种艾立布林的制备方法，所述方法包括权利要求1-8任一项所述的方法。
【技术特征摘要】
1.一种式(4)化合物的制备方法，其包括如下步骤(1)：
2.根据权利要求1所述的制备方法，还包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，还包括如下步骤：
4.根据权利要求1所述的制备方法,所述化合物(2)：化合物(x)的摩尔比为1:0.1-1。优选的，所述摩尔比为1：0.3-0.5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，所述化合物(x)的r1-r5中，具有1-3个甲基，其他为h。优选的，其中...
【专利技术属性】
技术研发人员：应律，徐志刚，景泽然，姚沈春，许佳佳，刘保存，王正飞，胡俊斌，
申请(专利权)人：浙江星月药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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