【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及氮杂环丁烷基嘧啶化合物，其影响细胞中激酶和其他蛋白质的功能并且可用作治疗剂或与治疗剂一起使用。特别地，这些化合物可用于治疗眼病如非感染性葡萄膜炎或脉络膜视网膜炎、虹膜炎、无菌性结膜炎、角膜炎、表层巩膜炎、干眼病、睑板腺功能障碍、过敏性结膜炎、青光眼和视网膜疾病，作为抗炎剂，用于治疗心血管疾病、自身免疫相关疾病和以异常生长为特征的疾病如癌症。
技术介绍
1、多种激素、神经递质和生物活性物质经由位于细胞膜中的特定受体来控制、调节或调整活体的功能。许多这些受体通过激活与该受体偶联的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(g蛋白)来介导细胞内信号的传输。这样的受体一般被称为g-蛋白偶联受体(gpcr)，并且尤其包括α-肾上腺素能受体、β-肾上腺素能受体、白细胞介素受体、阿片类受体、大麻素受体和前列腺素受体。激活或抑制这些受体的生物学效应不是直接的，而是由许多细胞内蛋白质介导的。这些二级蛋白质的重要性已得到认识，目前正在研究此类蛋白质的调制作为疾病状态中的干预点。这些下游效应子中最重要的一类为“激酶”类。
2、各种激酶在各种生理功能的调节中发挥重要作用。例如，激酶牵涉在许多疾病状态中，包括但不限于：心脏适应症如心绞痛、原发性高血压、心肌梗死、室上性和室性心律失常、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、肾衰竭、糖尿病、呼吸道适应症如哮喘、慢性支气管炎、支气管痉挛、肺气肿、气道阻塞、上呼吸道适应症如鼻炎、季节性过敏、炎症性疾病、自身免疫性疾病、响应于损伤的炎症、类风湿性关节炎。过去几年中开发的大量化合物反映了p38mapk抑制剂的重要性，特别是作
3、视网膜是由多个互连的细胞层组成的复杂组织，高度专门用于将光和颜色转换成大脑感知的电信号。主要的光感受细胞(感光细胞)的损伤或死亡会对视力造成毁灭性影响。尽管已鉴定出许多导致遗传性视网膜变性的突变，然而导致从初级突变到感光细胞凋亡的细胞和分子机制尚不十分清楚，但可能涉及wnt通路(as hackam“the wnt signalingpathway in retinal degeneration”iubmb life第57卷，no.6/2005年6月)。
4、janus激酶(或jak)属于胞质蛋白酪氨酸激酶家族。jak家族在免疫反应中涉及的细胞的增殖和功能的细胞因子依赖性调节中发挥作用。目前，已知四个jak家族成员：jak1、jak2、jak3和tyk2。jak通常以同源二聚体或异源二聚体与细胞因子受体成对缔合。特定的细胞因子与特定的jak配对相关联。jak家族的四个成员中的每一个都牵涉在与炎症相关联的细胞因子中的至少之一的信号传导通路中。细胞因子与jak依赖性细胞因子受体的结合诱导受体二聚化，其导致jak激酶上酪氨酸残基的磷酸化，从而影响jak激活。磷酸化的jak进而结合并磷酸化各种stat蛋白，其二聚化、易位到细胞核并直接调制基因转录，从而导致与炎症和/或自身免疫性疾病相关联的下游效应等效应。最近有证据表明激酶rock1和rock2也可以参与与stat酶类似的相互作用，从而导致il-21和il-17分泌的下调。因此已注意到，rock激酶的抑制具有抗炎作用以及众所周知的jak抑制的作用。
5、鉴于激酶在许多疾病状态中发挥的作用，迫切且持续地需要抑制或调制激酶活性的小分子配体。不希望受理论的束缚，据认为本公开的化合物对激酶(特别是rock激酶、jak激酶或rock激酶和jak激酶的组合)的活性的调制至少部分地造就了它们的有益效果。
技术实现思路
1、已发现本文所述的化合物可用作激酶(包括jak蛋白)的抑制剂。
2、因此，在一个方面，本文提供了具有下式的化合物：
3、
4、或其药学上可接受的盐。
5、在一个方面，本文提供了下式的化合物：
6、
7、或其药学上可接受的盐。
8、在另一个方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含根据本公开的化合物和药学上可接受的赋形剂。
9、在另一个方面，本文描述的药物组合物可以被容纳在对可见光不透明、半透明或透明的包装或容器中。任选地，这样的包装或容器可形成为防止来自电磁波谱的特定部分的光(包括uv光)穿透到容器或包装的内部中。此外，这样的包装或容器可由一种或多种聚烯烃树脂、一种或多种聚酯树脂或其任何组合形成，当暴露于外部影响如光(特别是紫外光)、至少约25％、至少约40％和至少约65％的增加的湿度、至少约2℃至约8℃、至少约25℃、至少约30℃和至少约40℃的增加的温度或其任何组合达1、2或3个月或更久时，延迟或减慢组合物稳定性的降低。结果，与这样的暴露于外部影响之前组合物中活性物的量相比，残留率，即暴露于外部影响之后这样的组合物中含有的活性物的量可以为至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少98％或更多。
10、除了上面讨论的材料外，用于本公开的药物组合物的包装或容器可由玻璃或金属形成。本公开的药物组合物可以被容纳在初级包装材料中，初级包装材料本身可以被容纳在次级包装材料中。次级包装材料可由纸(例如，纸板)制成。
11、在另一个方面，本公开提供了一种在需要治疗的受试者中治疗眼部疾病或病患的方法，其包括向受试者施用根据本公开的化合物或组合物。
12、在另一个方面，本公开提供了一种在有需要的受试者中减轻炎症的方法，其包括向受试者的眼施用根据本公开的化合物或组合物。
13、在另一个方面，本公开提供了一种试剂盒，其包含根据本公开的化合物或组合物，和使用说明。
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1.一种化合物，所述化合物具有式：
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式：
3.根据权利要求2所述的化合物，其中A为具有1-3个杂原子的单环状C3-5杂芳基，其中每个杂原子独立地为N、O或S。
4.根据权利要求2或3所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
5.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有式：
6.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式：
7.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物具有式：
8.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物具有式：
9.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
10.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式：
11.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
12.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式：
13.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
14.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求1-13中任一项所述的化合物。
<...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种化合物，所述化合物具有式：
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式：
3.根据权利要求2所述的化合物，其中a为具有1-3个杂原子的单环状c3-5杂芳基，其中每个杂原子独立地为n、o或s。
4.根据权利要求2或3所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
5.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有式：
6.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式：
7.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物具有式：
8.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物具有式：
9.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
10.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式：
11.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
12.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式：
13.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
14.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求1-13中任一项所述的化合物。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述组合物为药物组合物。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述组合物还包含药学上可接受的载体。
17.一种在有需要的受试者中治疗眼部疾病或病患的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-16中任一项所述的化合物或组合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述眼部疾病或病患为非感染性葡萄膜炎、脉络膜视网膜炎、虹膜炎、无菌性结膜炎、角膜炎、表层巩膜炎、干眼病、睑板腺功能障碍、过敏性结膜炎、损伤相关眼部炎症或干眼综合征、原发性干燥综合征、继发性干燥综合征、发红、睑缘炎、干燥性角结膜炎、眼充血、thygeson浅层点状角膜炎...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·A·埃利斯，H·M·戈尔丹，C·L·利科罗威克，J·M·斯特迪文特，M·A·德龙，C·科普琴斯基，J·C·怀特，M·森奇纳，D·霍兰德，
申请(专利权)人：爱瑞制药公司，
类型：发明
国别省市：
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