【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学药物合成领域，涉及一种csf-1r激酶抑制剂vimseltinib(dcc-3014)的制备方法
技术介绍
1、腱鞘巨细胞瘤(tgct)是一种罕见的局部侵袭性肿瘤，集落刺激因子1(csf1)的过度表达会驱动巨噬细胞的聚集，从而导致局部炎症和关节破坏。患者通常会出现衰弱的症状，造成严重的疾病负担，在大多数情况下，肿瘤内少量肿瘤细胞csf1基因改变，导致csf1过度产生。对于那些不适合手术治疗的肿瘤患者来说，治疗方案的需求仍未得到满足。目前，靶向csf1r的小分子抑制剂或抗体(或其配体之一csf1)已直接进入临床抗肿瘤治疗或潜在的免疫疗法。csf1r抑制剂联合免疫疗法治疗癌症的结果喜忧参半，临床前研究结果令人鼓舞但尚未成功转化为临床。相比之下，临床csf1r抑制剂作为tgct单药治疗的结果相当有利，总体响应值较好，取得不错的成效。
2、目前有一个获批的csf1r抑制剂，pexidartinib，对tgct患者效果不错，但有肝毒性，限制其应用。针对csf1r靶点，还是有临床需求。针对此，deciphera公司开发了vimseltinib(dcc-3014)，目前已进入临床。与上市药pexidartinib相比，vimseltinib具有更大的优势，表现出更好的选择性，包括对一些同源性较近的蛋白，具有很好的应用前景。
技术实现思路
1、鉴于上述情况，csf-1r激酶抑制剂vimseltinib(dcc-3014)的制备非常重要。本专利技术人通过实验研究解决了该
2、
3、本合成方案的具体步骤为：
4、1)由原料6-卤代-2-甲基吡啶-3-醇(1)与(2-(异丙基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)硼酸(5a)或者2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)嘧啶-4(3h)-酮(5b)经过suzuki偶联反应得到化合物5-(5-羟基-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3h)-酮(2)；
5、
6、其中，x1＝cl、br、i
7、2)步骤1)所得到的5-(5-羟基-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3h)-酮(2)与2,4-二卤代吡啶(6)在碱性条件下反应得到化合物5-(5-((2-卤代吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3h)-酮(3)；
8、
9、其中x2＝cl、br、i
10、3)最后与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(7b)或者(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸(7a)反应得到目标化合物vimseltinib(dcc-3014)(4)。
11、
12、具体实验方式
13、下面通过实施例对本专利技术作进一步描述说明，但并不因此而限制本专利技术的内容。
14、中间体的制备
15、中间体2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)嘧啶-4(3h)-酮和(2-(异丙基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)硼酸的制备
16、
17、将化合物5-溴-2-氯-3-甲基嘧啶-4(3h)-酮(1g，4mmol)、异丙胺(0.8g，14mmol)和diea(1.8g，14mmol)溶于thf(5ml)中，于氮气条件下室温反应过夜。通过lc-ms监测反应，浓缩得到化合物5-溴-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3h)-酮(1g)。
18、将化合物5-溴-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3h)-酮(1g，2mol)、联硼酸频那醇酯(0.2g，8mol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(0.15g，0.4mmol)、醋酸钾(1.15g，12mmol)和三(二亚苄基丙酮)钯(0.2g，0.2mmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)中。在氮气条件下，于70℃搅拌反应3h，得到化合物2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)嘧啶-4(3h)-酮或者(2-(异丙基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)硼酸。
19、
20、中间体1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑或者(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸的制备
21、用与中间体2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)嘧啶-4(3h)-酮第二步(其中原料换为4-溴-1-甲基-1h-吡唑)相似的制备方法得到化合物1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑或者(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸。
22、实施例1
23、
24、步骤a
25、将化合物6-氯-2-甲基吡啶-3-醇(72mg,0.5mmol)溶于10ml的h2o：etoh(1：1)混合溶剂中，向混合物中加入(2-(异丙基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)硼酸(116mg,0.55mmol)和碳酸钾(76mg，0.55mmol)。然后加入pdnps催化剂(0.4mmol％pd)，在60℃下剧烈搅拌10分钟。将反应混合物加入0.2mol/l氢氧化钠溶液(1.5ml)中，用乙酸乙酯(3ml)萃取两次。合并有机层，干燥，得到化合物5-(5-羟基-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3h)-酮(128.8mg,产率94％)。lc-ms(esi)：m/z＝274.3[m+h]+。
26、步骤b
27、将中间体5-(5-羟基-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3h)-酮(86mg，0.315mmol)溶于4ml dma中并真空脱气，并用叔丁醇钾(36.5mg，0.325mmol)处理。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，加入2,4-二氯吡啶(40mg，0.27mmol)，并将混合物在80℃下加热12小时。减压除去溶剂，得到残留物。用etoac(2x)萃取，然后用盐水洗涤合并有机相，用无水mgso4干燥，过滤，真空浓缩。粗品通过硅胶色谱法纯化，得到化合物5-(5-((2-卤代吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3h)-酮(95mg,产率80％)。lc-ms(esi)：m/z＝385.9[m+h]+。
28、步骤c
29、将化合物5-(5-((2-卤代吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3h)-酮本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种CSF-1R激酶抑制剂Vimseltinib(DCC-3014)的制备方法，其特征在于，具体步骤为：
2.如权利要求1所述的一种CSF-1R激酶抑制剂Vimseltinib(DCC-3014)的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中，卤素取代基独立地选自Cl、Br、I中的一种；步骤(1)和步骤(3)中的反应中间体，可以选自硼酸类化合物或者硼酸酯类化合物中的一种。
3.如权利要求1所述的一种CSF-1R激酶抑制剂Vimseltinib(DCC-3014)的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(3)中，suzuki偶联反应反应温度选自10-200℃，反应时间选自0-72h，溶剂选自乙醚、乙腈、乙醇、THF、DMF、DME、1,4-二氧六环、H2O、NMP、DMA、DMSO、苯、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷中的一种或者几种。反应所用的催化剂可选自为双(三苯基膦)-二氯化钯、二(三苯基膦)二茂铁二氯化钯、二(三苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷复合物、Pd2(dba)3、pd(dppe)Cl2、四三苯基磷钯、二(三苯基膦)二茂铁二氯化镍中的一种或几种，
4.如权利要求1所述的一种CSF-1R激酶抑制剂Vimseltinib(DCC-3014)的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢铯、磷酸钾和磷酸氢二钾中的一种或几种。在一些优选的实施方案中，所述碱选自碳酸氢钾和碳酸钾。溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和N,N-二甲基苯胺(DMA)中的一种或几种，反应温度选自60-130℃，纯化可以选自过柱子、打浆、Prep-TLC、Prep-HPLC或者重结晶。
...【技术特征摘要】
1.一种csf-1r激酶抑制剂vimseltinib(dcc-3014)的制备方法，其特征在于，具体步骤为：
2.如权利要求1所述的一种csf-1r激酶抑制剂vimseltinib(dcc-3014)的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中，卤素取代基独立地选自cl、br、i中的一种；步骤(1)和步骤(3)中的反应中间体，可以选自硼酸类化合物或者硼酸酯类化合物中的一种。
3.如权利要求1所述的一种csf-1r激酶抑制剂vimseltinib(dcc-3014)的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(3)中，suzuki偶联反应反应温度选自10-200℃，反应时间选自0-72h，溶剂选自乙醚、乙腈、乙醇、thf、dmf、dme、1,4-二氧六环、h2o、nmp、dma、dmso、苯、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷中的一种或者几种。反应所用的催化剂可选自为双(三苯基膦)-二氯化钯、二(三苯基膦)二茂铁二氯化钯、二(三苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷复合物、pd2(dba)3、pd(dppe)cl...
【专利技术属性】
技术研发人员：梁永宏，黄建宜，曾兆森，
申请(专利权)人：上海相辉医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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