晶形制造技术

技术编号：40533896 阅读：19 留言：0更新日期：2024-03-01 13:55

本发明专利技术涉及一种(R)‑N‑((S)‑1‑(4‑(3,3‑二甲基‑2‑氧代吲哚啉‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代‑4‑苯基丁‑2‑基)哌啶‑3‑甲酰胺盐酸盐(HCl‑盐)的新晶形及其药物组合物、此类晶形及组合物的制备或分离制程、以及使用此类晶形及组合物治疗胃动素受体活性介导的各种疾病或障碍的方法。

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本专利技术涉及一种(r)-n-((s)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐(hcl-盐)的新晶形及其药物组合物、此类晶形及组合物的制备或分离制程、以及使用此类晶形及组合物治疗胃动素受体活性介导的各种疾病或障碍的方法。

技术介绍

1、在wo2010/098145(专利文献1)中公开了一种作为胃动素受体激动剂的化合物(r)-n-((s)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺，其可用于治疗胃动素受体活性，尤其是胃动素受体促效活性介导的疾病症状，例如，胃食道逆流障碍；功能性消化不良；肠躁症候群；便秘；假性肠阻塞(intestinal pseudo-obstruction)；手术或其他处理后发生的麻痺性肠阻塞(paralyticileus)；呕吐；由糖尿病等各种疾病和/或其他药物的给药导致的胃滞留(gastric stasis)或胃动力不足(hypomotility)、或者肠内喂养病患(enterally fed patient)的胃滞留或胃动力不足；克隆氏症(crohn'sdisease)；结肠炎；癌症等重病和/或其治疗相关的恶病体质(cachexia)；食慾/新陈代谢相关恶病体质；及失禁(incontinence)等其他障碍(参考专利文献1及非专利文献1～4)。

2、如专利文献1中所记载，在制备(r)-n-((s)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1

3、以往技术文献

4、专利文献

5、专利文献1：wo2010/098145

6、非专利文献

7、非专利文献1：perdikis g等人，am j surg,1994,167,186-192

8、非专利文献2：sanger gj等人，nat rev gastroenterol hepatol,2016,13,38-48

9、非专利文献3：sharma ss等人，dig dis sci,1995,40,2446-2449

10、非专利文献4：logo we等人，dis colon rectum,1993,36,696-708

11、非专利文献5：byrn sr等人，solid-state chemistry of drugs第二版，第3-43页及461-503页，1999,indiana,ssci,inc.

12、非专利文献6：lieberman ha等人，pharmaceutical dosage forms：tablets,第一卷，第二版，第1-73页，1989,new yor k,marcel dekker,inc

技术实现思路

1、专利技术要解决的技术课题

2、如本领域技术人员所熟知，从包括医药的制剂及制造在内的各种观点考虑，在医药开发中发现或制备晶质(crystalline)、晶形(crystalline form)或盐形(salt form)一直是所欲实现的目标(参考非专利文献5及非专利文献6)。虽然与晶形及盐形相关的优点很多，但开发一种稳定的晶质和/或盐并非总是可行的。

3、根据该观点，自从2010年由raqualia pharma inc.公开了上述化合物(wo2010/098145)以来，做出了很大努力来发现或制备(r)-n-((s)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺的晶质或晶形。例如，使用了酯类如乙酸乙酯(etoac)；醇类如甲醇、乙醇及异丙醇；腈类如乙腈(mecn)；醚类如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(mtbe)及环戊基甲基醚(cpme)；环状醚类如2-甲基四氢呋喃(2-methf)及四氢呋喃；酮类如丙酮及甲基乙基酮(mek)；卤化烃如二氯甲烷及氯彷作为再结晶溶剂，但全部以失败告终。

4、此外，专门从事结晶化信託服务的受託研究机构虽进行了密集调查，但也未能获得任何晶形。例如，使用了乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃(thf)、二异丙醚、cpme、甲苯、混合溶液如乙酸乙酯/庚烷、乙酸乙酯/mtbe、甲苯/庚烷及乙酸乙酯/cpme作为再结晶溶剂，但全部以失败告终。

5、尽管做了很大的努力，但尚未寻找到上述游离碱化合物的药学上适宜的晶形。迄今为止，仅可获得非晶态游离碱化合物(以下，称为“游离碱非晶形”)。

6、作为由raqualia pharma inc提供的获得药学上适宜的晶形的方法，对在各种溶剂体系中添加酸性反离子如盐酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、磷酸、苯甲酸、苯磺酸、乙磺酸、乳酸、萘-2-磺酸、扑酸(pamoic acid)、硫酸等作为盐筛(salt screen)的方法进行了首次尝试，但未能获得上述化合物的药学上适宜的晶质盐形。

7、最终，进行彻底细致的研究之后，本专利技术的专利技术人成功地发现了制备晶质的条件，该晶质能够提供等待已久的作为盐酸盐的上述化合物的药学上适宜的晶形，即(r)-n-((s)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐晶形a(以下，称为“hcl-盐晶形a”)。

8、此外，受託研究机构具有专业的科学知识及技术，能够在发现、开发及制造方面提供一整套完整的解决方案，但在初步同质异晶物筛选中，仍未能获得hcl-盐晶形a以外的其他同质异晶物形式。并且，他们在盐筛中未能获得比hcl-盐晶形a更合适的药学上适宜的晶质盐形。例如，进行了反离子及盐的形成条件的选择，但如本专利技术的参考例所公开，大多数反离子未能提供可过滤固体。

9、此外，本专利技术人等对所获得的盐酸盐晶质的物理特性进行了评价，并发现了其他新型盐酸盐晶形，即(r)-n-((s)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐晶形b(以下，称为“hcl-盐晶形b”)。

10、在所获得的晶形中，与上述化合物的游离碱非晶形相比，hcl-盐晶形a及hcl-盐晶形b更能抑制由温度及湿度影响导致的纯度降低(分解)，因此，发现hcl-盐晶形a及hcl-盐晶形b相对于温度和湿度具有非常高的储存稳定性。关于耐光储存稳定性，hcl-盐晶形a比游离碱非晶形更稳定。

11本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A，其特征在于，

2.一种(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A，其特征在于，

3.根据权利要求1或2所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A，其进一步特征在于，

4.根据权利要求1至3中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A，其进一步特征在于，

5.一种(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形B，其特征在于，

6.一种(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形B，其特征在于，

7.根据权利要求5或6所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形B，其进一步特征在于，

8.一种药物组合物，其包含权利要求1至7中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形、及一种以上的药学上可接受的载体或赋形剂。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其为用于口服给药、注射给药、局部给药、直肠给药、阴道内给药、眼部给药或耳部给药的剂型。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，

11.一种药物组合物，其包括如下步骤：

12.根据权利要求1至7中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形，其用作药物。

13.一种权利要求1至7中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形或8至11中任一项所述的药物组合物的用途，其用于制备胃动素受体活性介导的疾病症状的根治性、姑息性或预防性治疗的药物。

14.一种胃动素受体活性介导的疾病或症状的治疗方法，其包括如下步骤：

15.一种权利要求1至4中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A的制备制程，其包括如下步骤：

16.一种权利要求1至4中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A的制备制程，其包括如下步骤：

17.一种权利要求1至4中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A的制备制程，其包括如下步骤：

18.一种权利要求1至4中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A的制备制程，其包括如下步骤：

19.一种权利要求1至4中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A的制备制程，其包括如下步骤：

20.根据权利要求19所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A的制备制程，其包括搅拌(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种(r)-n-((s)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺hcl-盐晶形a，其特征在于，

2.一种(r)-n-((s)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺hcl-盐晶形a，其特征在于，

3.根据权利要求1或2所述的(r)-n-((s)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺hcl-盐晶形a，其进一步特征在于，

4.根据权利要求1至3中任一项所述的(r)-n-((s)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺hcl-盐晶形a，其进一步特征在于，

5.一种(r)-n-((s)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺hcl-盐晶形b，其特征在于，

6.一种(r)-n-((s)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺hcl-盐晶形b，其特征在于，

7.根据权利要求5或6所述的(r)-n-((s)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺hcl-盐晶形b，其进一步特征在于，

8.一种药物组合物，其包含权利要求1至7中任一项所述的(r)-n-((s)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺hcl-盐晶形、及一种以上的药学上可接受的载体或赋形剂。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其为用于口服给药、注射给药、局部给药、直肠给药、阴道内给药、眼部给药或耳部给药的剂型。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，

11.一种药物组合物，其包括如下步骤：

12.根据权利要求1至7中任一项所述的(r)-n-((s)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺hcl-盐晶形，其用作药物。

13.一种权利要求1至7中任一项所述的(r)-n-((s)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：青山英幸，沼田豊治，须藤正树，岩田康弘，
申请(专利权)人：拉夸里亚创药株式会社，
类型：发明
国别省市：

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