【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种溶酶体靶向的衰老细胞清除前药的制备及应用。
技术介绍
1、衰老是一个随时间推移生物体内各种损伤积累，机体生理功能逐渐退化的过程。衰老会引起大脑衰退、免疫力下降和多种衰老相关疾病，如特发性肺纤维化、动脉粥样硬化、神经退行性疾病、2型糖尿病等。
2、细胞衰老是生物体衰老的核心标志。细胞衰老是在压力或机体损伤状态下发生的一种生理过程，会对组织的再生能力产生负面影响，并可能导致炎症的发展。在衰老过程中，衰老细胞会大量积累在机体的组织中，影响正常细胞再生，最终损害机体健康。衰老细胞通过分泌不同的因子影响周围的细胞和组织，这些因子组合可能导致组织功能受损并导致年龄相关疾病的发生发展和癌症的恶化。研究表明，选择性消除衰老细胞可以预防或延缓组织功能障碍，并改善各种与衰老有关的疾病，对维持个体健康和预防疾病发生具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术利用衰老细胞过表达的β-半乳糖苷酶(sa-β-gal)，发展了一类溶酶体靶向的，经sa-β-gal活化后释放细胞毒性药物，可以选择性清除衰老细胞的糖基前药。
2、本专利技术的第一个目的是提供一种具有式1所示结构的含碱性溶酶体靶向基团的半乳糖前药化合物，所述前药化合物可响应sa-β-gal释放细胞毒性药物；
3、
4、式中，r为氢原子或者乙酰基；r1、r2独立地为氢原子或者溶酶体靶向基团-ch2nr3r4，且r1、r2不同时为氢原子；
5、其中，r3和r
6、d为含有氨基的细胞毒性药物，所述细胞毒性药物选自5-氟尿嘧啶、吉西他滨、阿糖胞苷、5'-脱氧-5-氟胞苷。
7、具体地：r1为h、r2为-ch2nr3r4，或者，r1为-ch2nr3r4、r2为-ch2nr3r4。
8、优选：r为乙酰基；r1和r2独立地为氢原子或溶酶体靶向基团-ch2nr3r4，且r1、r2不同时为氢原子；其中，r3和r4为甲基、乙基，或-nr3r4选自取代或未取代的吡咯烷基、咪唑基、脯胺醇基、吗啉基、哌嗪基和哌啶基；d为含有氨基的细胞毒性药物，所述细胞毒性药物选自5-氟尿嘧啶、吉西他滨、阿糖胞苷、5'-脱氧-5-氟胞苷；相应结构如式2所示：
9、
10、进一步优选：r1为溶酶体靶向基团-ch2nr3r4；其中，r3和r4为甲基、乙基，或-nr3r4选自取代或未取代的吡咯烷基、咪唑基、脯胺醇基、吗啉基、哌嗪基和哌啶基；d来源于吉西他滨；相应结构如式3所示：
11、
12、更进一步优选：前药化合物a和b，相应的结构式如下所示：
13、
14、
15、在本专利技术的一种实施方式中，所述前药化合物的制备方法包括：
16、
17、i)化合物i溶于乙醇中，在氮气保护下依次加入甲醛和吗啉，加热反应后得到化合物ii，化合物i、甲醛和吗啉的投料摩尔比为1：2.1：2.1，甲醛为37％的甲醛水溶液，反应温度为78℃，反应时间为12小时；
18、ii)化合物ii溶于乙腈中，在氮气保护下加入四-o-乙酰基-β-溴代半乳糖和氧化银，避光下室温反应12小时得到化合物iii，化合物ii、四-o-乙酰基-β-溴代半乳糖和氧化银的投料摩尔比为1：1：3；
19、iii)将化合物iii溶于乙醇，在氮气保护下加入硼氢化钠，反应后得到化合物iv，化合物iii和硼氢化钠的投料摩尔比为1：2，反应温度为0℃，反应时间为3小时；
20、iv)将化合物iv溶于乙腈中，在氮气保护下加入对硝基苯基氯甲酸酯，在室温下反应3小时，得到化合物v，化合物iv和对硝基苯基氯甲酸酯的投料摩尔比为1：2；
21、v)将用叔丁基二甲基硅烷(tbs)保护的吉西他滨tbsgem溶于四氢呋喃中，依次加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(lihmds)和化合物v反应后得到化合物vi，tbsgem、lihmds和化合物v的投料摩尔比为1：1.1：0.9，投料温度为-78℃，之后室温反应30min；
22、vi)将化合物vi溶于四氢呋喃中，在氮气保护下加入四丁基氟化铵(tbfa)，反应后得到化合物vii，化合物vi和tbfa的投料摩尔比为1：2.5，反应温度为0℃，反应时间为2小时；
23、vii)将化合物vii溶于乙腈中，在氮气保护下加入吗啉或二甲胺，反应后分别得到前药a和b，化合物vii和吗啉或二甲胺的投料比为1：2.2，反应温度为78℃，反应时间为3小时。
24、本专利技术还提供上述半乳糖前药化合物的药学上可接受的盐、溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物；具体包括外消旋混合物。
25、本专利技术还提供上述半乳糖前药化合物或上述半乳糖前药化合物的药学上可接受的盐、溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物在制备抗衰老药物中的应用。
26、本专利技术还提供含有上述半乳糖前药化合物或上述半乳糖前药化合物的药学上可接受的盐、溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物的组合物。
27、所述组合物或制剂为：
28、(1)用于制备选择性清除sa-β-gal高表达的衰老细胞的组合物或制剂；
29、(2)用于制备改善或治疗衰老相关疾病的组合物或制剂。
30、所述组合物为药物组合、膳食补充剂、食品组合物或者保健品组合物。
31、本专利技术还提供一种抗衰老药物，所述药物中含有上述半乳糖前药化合物或上述半乳糖前药化合物的药学上可接受的盐、溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
32、所述药学上可接受的载体选自微囊、微球、纳米粒和脂质体。
33、所述药物的制剂包括多种临床药物剂型，具体可选自注射液、注射用冻干粉针、混悬剂、植入剂、栓塞剂、胶囊剂、片剂、丸剂和口服液。
34、细胞衰老过程中，衰老相关的β-半乳糖苷酶(sa-β-gal)、p21和p53等水平随衰老程度加剧而显著增加，故常被用做衰老细胞检测的生物标志物。sa-β-gal可特异性地水解不同底物的β-半乳糖苷键，是最经典的衰老细胞生物标志物之一，已被广泛应用于衰老细胞的检测和治疗。sa-β-gal是一种在溶酶体中分泌并富集的外切糖苷酶，将sa-β-gal响应的前药靶向到溶酶体中，进一步提高药物对衰老细胞的选择性，发挥更好的衰老细胞清除效果，减少对正常细胞的毒副作用。本专利技术在sa-β-gal响应的衰老细胞清除前药结构中引入碱性溶酶体靶向基团，制备了一类新型溶酶体靶向的衰老细本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种SA-β-gal响应且溶酶体靶向清除衰老细胞的前药化合物，其结构如式1所示：
2.根据权利要求1所述的前药化合物，其特征在于，所述前药化合物包括前药化合物A和前药化合物B：
3.一种制备权利要求1或2所述的化合物的方法，其特征在于，所述方法是将化合物i与吗啉反应得到化合物ii，化合物ii的酚羟基经四-O-乙酰基-β-溴代半乳糖取代和硼氢化钠还原后，与氯甲酸对硝基苯酯形成活性中间体，再与吉西他滨偶联，最后引入不同的溶酶体靶向基团反应得到的；其中化合物i的结构为化合物ii的结构为
4.一类权利要求1或2所述前药化合物的药学上可接受的盐、溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物。
5.权利要求1-2任一项所述前药化合物或权利要求4所述的前药化合物的药学上可接受的盐、溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物在制备抗衰老药物中的应用。
6.一种组合物，其特征在于，含有权利要求1-2任一项所述前药化合物或权利要求4所述的前药化合物的药学上可接受的盐、溶剂化合物、对映异构
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，为药物组合、膳食补充剂、食品组合物或者保健品组合物。
8.一种抗衰老药物，其特征在于，含有权利要求1-2任一项所述前药化合物或权利要求4所述的前药化合物的药学上可接受的盐、溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
9.根据权利要求8所述的抗衰老药物，其特征在于，所述药学上可接受的载体选自微囊、微球、纳米粒和脂质体。
10.根据权利要求8所述的抗衰老药物，其特征在于，所述药物的制剂选自注射液、注射用冻干粉针、混悬剂、植入剂、栓塞剂、胶囊剂、片剂、丸剂和口服液。
...【技术特征摘要】
1.一种sa-β-gal响应且溶酶体靶向清除衰老细胞的前药化合物，其结构如式1所示：
2.根据权利要求1所述的前药化合物，其特征在于，所述前药化合物包括前药化合物a和前药化合物b：
3.一种制备权利要求1或2所述的化合物的方法，其特征在于，所述方法是将化合物i与吗啉反应得到化合物ii，化合物ii的酚羟基经四-o-乙酰基-β-溴代半乳糖取代和硼氢化钠还原后，与氯甲酸对硝基苯酯形成活性中间体，再与吉西他滨偶联，最后引入不同的溶酶体靶向基团反应得到的；其中化合物i的结构为化合物ii的结构为
4.一类权利要求1或2所述前药化合物的药学上可接受的盐、溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物。
5.权利要求1-2任一项所述前药化合物或权利要求4所述的前药化合物的药学上可接受的盐、溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物在制备抗衰老药物...
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