本发明专利技术公开了一种舍吲哚的制备方法，属有机合成技术领域。其以烷基咪唑类离子液体为溶剂，在固体碱催化下，将５－氯－１－（４－氟苯基）－３－（１，２，３，６－四氢吡啶－４－基）－１氢－吲哚（ＩＡ）或其盐、或５－氯－１－（４－氟苯基）－３－（４－哌啶基）－１氢－吲哚（ＩＢ）或其盐，与１－（２－氯乙基）－２－咪唑烷酮（ＩＩ）发生烷基化反应，生成１－［２－［４－［５－氯－１－（４－氟苯基）－１－Ｈ－吲哚－３－基］－５，６－二氢哌啶－１（２Ｈ）－基］乙基］－２－咪唑啉酮（ＩＩＩＡ）、或１－［２－［４－［５－氯－１－（４－氟苯基）－１－Ｈ－吲哚－３－基］－１－哌啶基］乙基］－２－咪唑啉酮（ＩＩＩＢ，舍吲哚）。该法可以高选择性、高收率的制备舍吲哚及其结构类似物，制备舍吲哚的纯度大于９９．５％，收率可达８５～９０％。本发明专利技术操作简便，反应条件易于控制，选择性好，环境友好，适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及舍吲哚的制备方法，尤其涉及以烷基咪唑型离子液体为溶剂制备舍吲 哚的方法，属有机合成
技术介绍
舍吲哚(sertindole)是一种非经典型抗精神病药物，其化学名为 1--1-哌啶基]乙基-2-咪唑啉酮，英文名 禾尔为5-Chloro_l- (4-f 1 uorophenyl) -3--lH-indoe0舍吲哚的结构式为 舍吲哚的作用机制是对5-羟色胺(5-HT)和多巴胺(DA)受体双重阻断，它不仅体 现在对患者的急性发作的治疗中，还体现在预防精神病复发的维持治疗中，副作用小，无需 配合抗胆碱药物使用，治疗的耐受性和依从性较好。舍吲哚的合成过程中包括一个N-烷基化反应，即将5-氯-1- (4-氟苯基)-3- (1， 2，3,6-四氢吡啶-4-基)-1氢-吲哚(IA)或其盐、或5-氯-l-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶 基)_1氢-吲哚(IB)或其盐，与1-(2_氯乙基)-2_咪唑烷酮(II)发生烷基化反应，生 成 1--5，6- 二氢哌啶-1 (2H)-基]乙 基]-2-咪唑啉酮(IIIA)、或1-哌啶 基]乙基]-2-咪唑啉酮(IIIB，舍吲哚)。关于舍吲哚制备中的烷基化反应在文献J.Med. Chem. 1992，35，1092-1101中首次被报道，随后该方法被专利W09851685和EP1260511A1引 用。该法在氮气保护下，以甲基异丁基酮为溶剂，K2C03、KI为催化剂，回流16h制得目标化 合物。但该法存在着以下缺点(1)反应收率较低，收率为74% ；(2)反应选择性不高，有大量副产物生成，直接影响了产物的纯度；(3)反应和后处理时需要消耗大量有机溶剂，每lg产物需要12ml甲基异丁基酮； 所用溶剂甲基异丁基甲酮的安全性能差，其蒸气与空气形成爆炸性混合物，遇明火、高热能 引起燃烧爆炸，与氧化剂能发生强烈反应。甲基异丁基甲酮蒸气比空气重，能在较低处扩散 到相当远的地方，遇明火会引着回燃。若遇高热，容器内压增大，有开裂和爆炸的危险。(4)后处理操作复杂，反应结束后，需大量溶剂冲洗，产物需重结晶纯化。大量制备舍吲哚时溶剂回收和纯化问题尚需进一步研究。
技术实现思路
针对目前现有技术存在不足，本专利技术目的在于提供一种收率高、操作简便、产物纯 度好，绿色环保的合成方法，以克服现有技术存在的缺点。为实现本专利技术目的，技术方案如下以烷基咪唑类离子液体为溶剂，在固体碱催化下，100-250 °C温度下，将 5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1氢-吲哚或其盐、或5-氯-1-(4-氟 苯基)-3-(4_哌啶基)_1氢-吲哚或其盐，与1-(2_氯乙基)_2_咪唑烷酮发生烷基化 反应10-30小时，生成1--5，6-二氢 哌啶-1 (2H)-基]乙基]-2-咪唑啉酮、或1--1-哌啶基]乙基]-2-咪唑啉酮，最后进行后处理。后处理时采用往反应液中 加水，用有机溶剂萃取出反应产物；萃取完毕后，蒸除水，滤去无机盐杂质，得离子液体，经 真空干燥处理，将离子液体重复利用。后处理时有机溶剂优选二氯甲烷或乙酸乙酯。反应式如下 5-氯-l-(4-氟苯基)-3-(1，2，3，6_四氢吡啶-4-基)-1氢-吲哚(IA)或其 盐、或5-氯-l-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)_1氢-引哚(IB)或其盐可采用文献J. Med. Chem. 1992，35，1092-1101公开的方法进行制备；1-(2-氯乙基)-2-咪唑烷酮(II)可采用文献 J.Med. Chem.，1982，(21) :928_940 公开的方法进行制备；5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)_1氢-吲哚(IA)或其盐、 或5-氯-1- (4-氟苯基)-3- (4-哌啶基)-1氢-吲哚(III)或其盐与1- (2-氯乙基)-2-咪 唑烷酮(II)的摩尔比为1 1. 1-3. 5。优选为1 1. 2-2. 5 ；反应温度优选110-125°C;反 应时间优选15-25小时。所述的固体碱选自Na0H、K0H、Li0H、Cs0H、K2C03、Li2C03或妝20)3的一种或一种以 上。在本专利技术方法中，5-氯-1- (4-氟苯基)-3- (1，2，3，6-四氢吡啶_4_基)_1氢-吲哚或其盐、或5-氯-l-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)_1氢-吲哚或其盐与所述固体碱之间 的摩尔比为1 3-6;优选为1 3.5-5。所采用烷基咪唑型离子液体溶剂选自以下结构的离子液体中的一种或一种以上 优选1- 丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-乙基-3-甲基 咪唑四氟硼酸盐、1-烯丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-甲基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、 1- 丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-丙基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑 六氟磷酸盐、1-烯丙基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-甲基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐中的一 种或一种以上。 在有机合成中，离子液体作为一种新型的优良的反应介质，可使催化剂和反应基 质溶于其中形成单相反应系统，也可使离子液体与反应基质为一相，而产物形成另一相的 两相反应系统。和传统的有机溶剂相比，离子液体为化学反应提供了不同于传统分子溶剂 的环境，可使催化剂的活性、稳定性更好，反应的选择性、转化率更高，同时具有操作简便， 反应条件易于控制，环境友好等优点。烷基咪唑型离子液体，如1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼 酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐或氢氧化1-丁基-3-甲基咪唑，为中性离子液体或 碱性离子液体，具有对空气和水稳定的特点，在离子液体中研究较为成熟，在工业上有着重 要的应用价值。参考 Fang Dong 等(Iournal of Fluoring Chemistry, 2007,9 :6978_6982) 制备烷基咪唑型离子液体的方法，其制备方法包括如下步骤(1)将N-甲基咪唑和溴代正丁烷置于甲醇溶剂中，60°C下反应18h。经减压蒸 馏、真空干燥处理可得1-丁基-3-甲基咪唑氢溴酸盐，产率94%; (2)以丙酮作溶剂，1-丁 基-3-甲基咪唑氢溴酸盐与NaBF4或KPF6常温下反应24h，经抽滤、减压蒸馏、真空干燥处 理可得1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，产率90%。反应式如下 本专利技术创新点在于采用烷基咪唑类离子液体为反应溶剂制备舍吲哚，避免了挥 发性有机溶剂的使用，同时所采用的烷基咪唑型离子液体稳定性好，可重复利用，解决了舍 吲哚大量制备时溶剂的回收和纯化问题。该反应条件易于控制，操作简便，环境友好，烷基 化选择性高，收率达到85 90%，纯度达到99. 5%，更适合大规模生产。具体实施例方式为对本专利技术进行更好的说明，举实施例如下实施例1将5-氯-1- (4-氟苯基)-3- (1，2，3，6-四氢吡啶_4_基)_1氢-吲哚盐酸盐(lg， 0. 0028mol)和1-(2-氯乙基)-2-咪唑烷酮(0. 5g,0. 0034mol)置于100mL三口瓶中，加入 离子液体1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(6. 7g，0. 03mol)，固体K0H(0. 55g，0. 0098m本文档来自技高网...
【技术保护点】
以烷基咪唑型离子液体为溶剂制备舍吲哚的方法，其特征在于，通过如下步骤实现：以烷基咪唑类离子液体为溶剂，在固体碱催化下，１００－２５０℃温度下，将５－氯－１－（４－氟苯基）－３－（１，２，３，６－四氢吡啶－４－基）－１氢－吲哚或其盐、或５－氯－１－（４－氟苯基）－３－（４－哌啶基）－１氢－吲哚或其盐，与１－（２－氯乙基）－２－咪唑烷酮发生烷基化反应１０－３０小时，生成１－［２－［４－［５－氯－１－（４－氟苯基）－１－Ｈ－吲哚－３－基］－５，６－二氢哌啶－１（２Ｈ）－基］乙基］－２－咪唑啉酮、或１－［２－［４－［５－氯－１－（４－氟苯基）－１－Ｈ－吲哚－３－基］－１－哌啶基］乙基］－２－咪唑啉酮，最后进行后处理。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李雯，王宇，樊璐露，马晓青，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：41
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