抗病毒组合物及其使用方法技术

公开了预防感染或治疗已鉴定为感染黄病毒、瘟病毒、ｐｉｃｏｒｎｏｖｉｒｕｓ或冠形病毒如ＨＣＶ、ＧＢ病毒Ｂ、ＪＥＶ、ＷＮＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ、ＢＶＤＶ、脊髓灰质炎病毒、ＦＭＤＶ或ＥＭＣＶ个体的药物组合物和方法，包括向个体施用治疗有效量的一种或多种糖皮质激素受体拮抗剂化合物，其中所述化合物具有类固醇结构。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有抗病毒活性的化合物和组合物以及涉及这些化合物和组合物在治疗已接触、感染病毒的个体的方法中的用途。
技术介绍
真核细胞和它们的病毒已进化了至少两个机理用于募集和将核糖体置于RNA信息的翻译起始位点上。主要机理包括通过一组规范起始因子识别mRNA的5’末端7-甲基鸟苷帽，所述规范起始因子募集形成48S前起始复合体的包括40S核糖体亚基和真核起始因子3(eIF3)的43S颗粒(Merrick & Hershey，1996；Pain，1996；Sachs等，1997)。可选择地，许多病毒和一些真核mRNAs利用不依赖帽的途径，其中RNA元件，即内部核糖体进入位点(IRES)，通过在起始位点或者刚好在起始位点的上游将核糖体定位在信息上，来驱动形成前起始复合体。在丙型肝炎病毒(HCV)，即导致非甲非乙型肝炎的主要传染剂中，最小的IRES包括信息的几乎整个5′非翻译区(UTR)(综述见Rijnbrand & Lemon，2000)。HCV IRES RNA(整个病毒基因组最保守区域之一)的二级结构，是翻译起始的关键，并且与相关的瘟病毒(pestiviruses)和GB病毒B相似(Brown等，1992；Wang等，1994，1995；Le等，1995；Rijnbrand等，1995；Honda等，1996a，1996b，1999；Pickering等，1997；Varaklioti等，1998；Psaridi等，1999；Tang等，1999)。341个核苷酸的5′非翻译区是丙型肝炎病毒(HCV)基因组最保守的部分。它含有高度结构化的内部核糖体进入位点(IRES)，其通过真核生物中空前的机制介导病毒多蛋白不依赖帽的翻译起始。翻译起始的第一步是真核起始因子(eIF)3、eIF2、GTP、起始tRNA和40S核糖体亚基装配形成43S前起始复合体(Buratti等，1998，Kieft等，2001)。HCV IRES在不涉及eIFs 4A、4B或4F的过程中募集该复合体并指导其精确附着到起始密码子上以形成48S复合体。IRES含有与43S复合体的eIF3和40S亚基成分单独结合的位点，以及确保这些结合位点的正确空间方向以便48S复合体在起始密码子上精确装配的结构决定子。HCV IRES RNA在存在生理浓度的金属离子时采取特定的三维折叠(Kieft等，1999)。RNA螺旋不是形成紧紧堆积的球形结构，而是从两个折叠的螺旋接头延伸，提示IRES RNA担当结构支架，其中特异性放置的识别位点募集翻译机。这得到以下观察的支持，即eIF3和40S核糖体亚基(43S颗粒的两个最大成分)直接结合到HCV IRESRNA(Pestova等，1998)。与在某些其它RNA病毒，如脊髓灰质炎病毒中发现的IRESs不同，形成了IRES RNA·40S·eIF3三元前起始复合体，而不涉及其它细胞因子(Pestova等，1998)。尽管几个其它蛋白似乎与HCV IRES RNA相互作用，但是它们对于43S结合IRES不是必需的(A11 & Siddiqui，1995，1997；Yen等，1995；Hahm等，1998；Fukushi等，1999)。已报道IRES/EIF/40S复合体对于其它RNA病毒很重要。黄病毒属(Flavivirus)(如GB病毒B、日本脑病毒(Encephalovirus)(JEV)和西尼罗病毒(WNV)](Malancha & Sudhanshu，2000，Blackwell&Brinton，2000)以及瘟病毒属(pestivirus)(如典型猪瘟病毒(CSFV)、边界病病毒(BDV)以及牛病毒病病毒(BVDV))(Sizova等，1998，Pestova等，1998，Fletcher等，2002)和picornoviruses[如脊髓灰质炎病毒、口蹄疫病毒(FMDV)以及脑心肌炎病毒(EMCV))(Jang等，1988，Pelletier & Sonenberg，1988)。已报道冠形病毒上类似的核糖体结合位点对于RNA翻译、复制或转录很重要(O′Connor&Brian，2000，Raman等，2003)。使用酵母双杂交系统，克隆了Vpr-相互作用的细胞因子，称作人Vpr相互作用的蛋白(hVIP/mov34)的eDNA(Mahalingam等，1998)，hVIP/mov34与eIF3复合体已报道的成员完全同源(Asano等，1997)。eIF3是调节转录事件的巨大多聚体复合体并且对于G1/S和G2/M期前进通过细胞周期是必需的。hVIP被认为是GR应答蛋白。实验结果强烈提示hVIP与活化的糖皮质激素受体复合体有关。糖皮质激素调节多种功能并且对于维持中枢神经系统、心血管、代谢和免疫稳态很重要。它们也发挥抗炎和免疫抑制作用，这使它们在许多疾病中成为无价的治疗剂(Chrousos，1995)。这些激素的作用通过它们特异性的细胞内受体，如GR介导。已描述了几种GR的宿主辅激活物，其直接与GR和转录起始复合体的成分相互作用以提高糖皮质激素信号对转录机的作用(Shibata等，1997)。GR是在几乎所有人组织和器官中普遍表达的转运型类固醇受体的原型(prototypic)成员。在细胞质中发现了未连接配体的(Unliganded)GR，并且其对激素刺激反应而迅速移动到细胞核内(Htun等，1996，McNally等，2000)。GR在细胞质中与伴侣蛋白，包括HSP90和HSP70的复杂阵列相互作用，且认为在转运过程中密切涉及这些蛋白依赖配体的置换(Bamberger等，1996，Beato等，1996)。GR和hVIP两者都是已知的Vpr配体。类固醇激素受体拮抗剂如米非司酮阻止GR对适当的刺激发生反应而移动到细胞核内。另外，米非司酮阻断Vpr诱导的hVIP进入细胞核。已报道HVIP是潜在的Vpr配体并且证明了其在细胞周期调节中的作用，因为该基因的反义分子诱导细胞周期停滞在G2/M期(Mahalingam等，1998)。已证明糖皮质激素模拟Vpr的效果；已显示米非司酮恢复Vpr的这些效果(Ayyavoo等，1997，Ayyavoo等，2002，Kino等，1999，Sherman等，2000)。此外，已显示米非司酮在细胞中阻断Vpr诱导的hVIP的细胞核转运。该结果清楚地证明了米非司酮抑制Vpr表达所诱导的hVIP的转运。HCV感染是全世界人肝脏疾病的主要原因。HCV最常见地是通过血液传染并被认为是输血后非甲非乙型肝炎(NANBH)的最常见的病原体。据估计在美国大约有5百万感染HCV的个体，且全世界有2亿。尽管感染的个体通常是无症状的，但是美国疾病控制中心(U.S.Center for Disease Control)报告75到85％感染HCV的人可能发展成长期感染，70％可能发展成慢性肝病，10-20％经过20到30年可能发展成肝硬化，且1-5％的人可能死于长期感染的结果(肝癌或肝硬化)。丙型肝炎是肝移植的主要适应症。在美国估计每年治疗HCV感染的花费在10-50亿美元之间；随着本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗已鉴定为感染黄病毒、瘟病毒、ｐｉｃｏｒｎｏｖｉｒｕｓ或冠形病毒的个体的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的一种或多种糖皮质激素受体拮抗剂化合物，其中所述化合物具有类固醇结构。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JJ金，
申请(专利权)人：病毒基因混和公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]