本发明专利技术提供了一种治疗患者肿瘤的方法，其包含给患者施用有效量的：（１）ＶＮＰ４０１０１Ｍ，或其等价物；和（２）核苷，或核苷类似物。本发明专利技术还提供了一种抑制肿瘤细胞生长的方法，包括将肿瘤细胞接触有效量的：（１）ＶＮＰ４０１０１Ｍ，或其等价物；和（２）核苷，或核苷类似物。本发明专利技术涉及癌症的治疗，包含给患者施用其所需的有效量的与核苷组合的ＶＮＰ４０１０１Ｍ。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含CloretazineTM的治疗组合物。本专利技术还涉及CloretazineTM和核苷的协同作用。
技术介绍
烷化剂是目前用于治疗各种恶性肿瘤的最有效的药物之一，并且被广泛用于临床(Katzung，基础及临床药理学，第七版，1998，Appleton&Lange，Stamford，881)，高细胞毒性是由于其具有导致DNA链间交联因而抑制复制的能力(Rajski a和Williams，化学评论，1998，982723)。在烷化剂中，CNU(氯乙基亚硝基脲)族已经被广泛地应用于临床治疗脑肿瘤、结肠癌和淋巴瘤(DeVita等，癌症研究，1965，251876；和Nissen等，癌症，1979，4331)，然而，由于迟发的和累积的骨髓机能降低和肝毒性限制了它们的临床应用(Panasci等，癌症研究，1977，372615；和，Gibson与Hickman，生化药学，1982，312795)。由CNUs产生的许多具有生成氯乙基化和甲氨酰化类但不能生成羟乙基化和乙烯化类的1，2-二(磺酰基)肼的药物前体(SHPs)最近被开发了出来(Sartorelli等，参见美国专利号6,040,338；美国专利号5,637,619；美国专利号5,256,820；美国专利号5,214,068；美国专利号5,101,072；美国专利号4,849,563；和美国专利号4,684,747)。抗肿瘤活性也已经提出是由DNA的氯乙基化和后交联产生(Kohn，癌症研究的最近成果，Eds.Carter等，1981，Springer，Berlin，vol.76141；和Shealy等，药物化学期刊，1984，27664)。甲氨酰化类(也就是异氰酸酯)能够与蛋白质上的巯基和胺官能团反应并抑制DNA聚合酶(Baril等，癌症研究，1975，351)、DNA链断裂的修复(Kann等，癌症研究，1974，34398)和RNA合成及其加工(Kann等，癌症研究，1974，341982)。无论如何，DNA的羟乙基化是致癌的和/或诱变的事件(Swenson等，J Natl Cancer Inst.，1979，631469)。1，2-二(甲磺酰基)-1-(2-氯乙基)-2-(甲氨基羰基)肼(VNP40101M，CloretazineTM)，SHP族中的最新的前导化合物，对宿主具有低毒性，而且与氯乙基亚硝基脲(CNU)衍生物和其它SHP类似物相比，对L1210鼠白血病、L1210/BCNU、L1210/CTX、L1210/MEL(1，3-二(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，环磷酰胺和苯丙氨酸抗性亚系)、P388白血病、M109肺癌、B16黑素瘤、C26结肠癌和U251神经胶质瘤具有更好的抗肿瘤活性(Shyam等，药物化学期刊，1999，42941)。另外，VNP40101M在越过脑血管屏障(BBB)和根除颅内植入的白血细胞(＞6.54对数细胞杀死量)、对抗BCNU效力是有效果的(Finch等，癌症生化生物物理学，2001，613033)。 VNP40101M的抗肿瘤活性可能归因于90CE和甲基异氰酸酯的释放。90CE进一步分裂产生甲基2-氯乙基重氮砜(1)，参考美国专利号6,855,695中的附图说明图1，相对特异性的O6-鸟嘌呤氯乙基因子(chloroethylator)，鸟嘌呤N7位少量的烷基化产生(Penketh等，药物化学期刊，1994，372912；和Penketh等，生化药学，2000，59283)。由VNP40101M释放的甲基异氰酸酯具有抑制各种DNA修复酶的能力，这些酶包括使DNA中O6-烷基鸟嘌呤单烷基类稳定的O6-烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶(Baril等，癌症研究，1975，351)。在鼠肿瘤模型中的活性 VNP40101M已经显示了对模型鼠中的白血病和固体同源及人异种移植肿瘤的广泛的抗肿瘤活性(Shyam等，药物化学期刊，28525-7，1985；Shyam等，药物化学期刊，291323-5，1986；Shyam等，药物化学期刊，302157-61，1987；Shyam等，药物化学期刊，363496-502，1993；Shyam等，药物化学期刊，39796-801，1996)。资料简要概括如下1.抗腹膜内(IP)植入的L1210白血病(106肿瘤细胞)，该白血病对1，3-二(2-氯乙基)-1-亚硝基脲(BCNU)、环磷酰胺、或苯丙氨酸具有抗性，肿瘤接种(20-60mg/kg，或60-180mg/m2)后24小时单次剂量腹膜内施药VNP40101M对小鼠具有100％治愈(生存期≥60天)。能够在敏感和抗性的具有L1210的小鼠上产生长期存活的VNP40101M剂量当施药于非肿瘤的小鼠中时仅仅是适当的骨髓抑制。一些动物施用更高的单次剂量(80-100mg/kg)治疗多于50天后产生消瘦状态体征和死亡。当连续6天每天腹膜内施用6mg/kg/d剂量的VNP40101M(总剂量为36mg/kg)治疗的小鼠相对于标准小鼠增加了333％的生存期限，而施用剂量为12-18mg/kg/d(总剂量为72-108mg/kg)对动物的治愈为100％。用d×6日程表并没有发现延迟的毒性死亡，但是总剂量高于108mg/kg的情况并没有试验。2.抗裸鼠内的约300mg的人U251神经胶质瘤的皮下肿瘤，以10mg/kg q2d×11或20mg/kg q4d×6腹膜内施药VNP40101M导致肿瘤完全的消退。3.抗皮下种植的约150mg的鼠M109肺癌，以10mg/kg q2d×10或20mg/kg q4d×5腹膜内施药VNP40101M延迟了肿瘤生长，用后一个日程表经14天延迟时间使肿瘤达到1g。4.通过腹膜内每周给药VNP40101M来抗同源B16F10黑素瘤、人HTB177肺(H460)和WiDr结肠癌细胞系产生显著的肿瘤生长延迟，10-60mg/kg的剂量是有效的，但是高剂量产生更强的生长抑制。5.通过腹膜内给药抗颅内植入的L1210白血病发现了VNP40101M的皮下抗肿瘤活性，证明其通过血脑屏障的良好穿透能力。毒性研究在正常的CD2F1小鼠内检验了VNP40101M剂量和白血细胞量(WBC)之间的关系。用单次腹膜内施药剂量40mg/kg(120mg/m2)发现了最适当的白血球减少症(基准的50％)。完全恢复的情况下，60-80mg/kg剂量的VNP40101M施药4天和21天分别减少WBC的量到基准的约25％和15％。如在1.2.A部分所述，80-100mg/kg的高单次剂量腹膜内施药给具有肿瘤的小鼠，在治疗存活50天后产生消瘦体征和死亡。在大鼠体内进行的毒性研究。根据d×5剂量日程表静脉注射(IV)给药3mg/kg(18mg/m2)，在15天的时候没有产生临床体征和征状，但是在29天的时候2/10的大鼠具有肺部发现，包括少量的胸腔液体和肺衰竭至塌陷。在3mg/kg(d×5)剂量水平的显微发现主要限于肺部，包括肺泡水肿、充血、肺泡组织细胞增多病，和血管血栓。10mg/kg(60mg/m2)d×5的高剂量在15天时产生很少显著的肉眼体检发现，但是29天的时候在大约50％的动物胸腔发现液体和在30、31天分别有本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗患者肿瘤的方法，其包含给患者施用有效量的： （ａ）ＶＮＰ４０１０１Ｍ，或其等价物；和（ｂ）核苷，或核苷类似物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：敬祥林，M斯诺，M贝尔库特，郑立谋，
申请(专利权)人：维奥恩药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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