一种β甲基碳青霉烯类抗生素中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种β－甲基碳青霉烯类抗生素中间体的制备方法。步骤为：（１）在惰性气体保护下，将有机溶剂和化合物ＩＩＩ（或者是含有化合物ＩＩＩ的溶液）加入到反应器中，加入重氮化试剂和有机碱，控制好反应温度，ＴＬＣ或者ＨＰＬＣ监控反应；（２）反应完毕，无需进行任何后处理，加入一定量的醇，加入酸液，控制酸加入时反应体系的温度，酸加毕后控制好温度反应，ＴＬＣ或者ＨＰＬＣ监控反应；（３）反应完毕，分别以水或者盐水，碱水等多次洗涤反应液，弃水相，结晶，得到目标产品化合物Ｉ。本发明专利技术的操作简便、含中间产品（化合物ＩＶ）的溶液无需进行后处理、分离、也不需进行纯化即可进行下一步反应，原料反应完全、杂质少、产品收率高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种β甲基碳青霉烯类抗生素的合成方法，尤其涉及一种β甲基碳 青霉烯类抗生素中间体的合成方法。
技术介绍
碳青霉烯类抗生素是一种新型的全合成β -内酰胺类抗生素，对革兰氏阳性菌和 阴性菌、需氧菌、厌氧菌都有很强的抗菌活性。自1976年发现硫霉素以来，碳青霉烯类抗生 素的研究有了很大的发展。特别是1β甲基碳青霉烯类抗生素具有良好的化学稳定性、对 β -内酰胺酶及肾脱氢肽-I酶稳定，是目前治疗重症及多重耐药菌感染的首选药物之一， 在临床得到了越来越广泛的用用。目前已经商品化的1 β甲基碳青霉烯类抗生素有美罗培南、比阿培南、多尼培南 和厄他培南。美罗培南是第一个应用于临床的1β -甲基碳青霉烯类抗生素。以化合物III为原料合成化合物I，目前专利文献所公开报道的合成方法均需要 经过两步第一步是先进行脱保护(反应式中由化合物III合成化合物II)，对反应液进行 后处理，纯化(通常是结晶或者用柱层析纯化)；第二部是进行重氮化(反应式中由化合物 II合成化合物I)，对反应液进行后处理，纯化(通常是结晶或者用柱层析纯化)。反应式如 下 如此的分步操作费工费时、占用设备、降低了产品的最终收率，生产成本提高，同 时也不可避免的多产生废水、废渣、废气等“三废”带来环境污染。本申请人在CN200610057578. 6、CN200610083362. 7中公开了采用一锅煮的方法进行上述反应，含中间产品的溶液无需进行后处理、分离、也不需进行纯化即进行下一步反 应，大大降低了生产成本和三废污染。但由于脱保护反应是在酸性条件下进行，而酸性条件 对后续重氮化是不利的，因此III-II的反应溶液必须进行较繁琐的后处理，才能进行下步 发应。因而原工艺效率还不够高。
技术实现思路
针对现有技术中存在的不足，本专利技术提供了一种β甲基碳青霉烯类抗生素中间 体的制备方法，其核心在于先进行重氮化反应，然后脱保护。该制备方法可有效地简化工艺 操作。在本专利技术中，为了叙述方便，分子式为I的化合物简称“化合物I”或者“式(I)化 合物”，对其它化合物描述类同。在本专利技术中，各缩写表示如下ΡΝΒ表示对硝基苯甲基；TBDMS表示叔丁基二甲基3硅烷基；TLC表示薄层色谱；HPLC表示高效液相色谱。本专利技术所提供的制备方法可包括以下步骤1)将式(III)化合物在重氮化试剂的作用下进行反应，得到包含式(IV)化合物的 反应液；2)将式(IV)化合物脱保护基，得到包含式(I)化合物的溶液，反应路线如下 在本专利技术的优选实施方式中，本专利技术的方法可包括以下步骤(1)在惰性气体保护下，将有机溶剂和化合物III (或者是含有化合物III的溶 液)加入到反应器中，加入重氮化试剂和有机碱，控制好反应温度，TLC或者HPLC监控反 应；(2)反应完毕，无需进行任何后处理，加入一定量的醇，加入酸液，控制酸加入时反 应体系的温度，酸加毕后控制好温度反应，TLC或者HPLC监控反应；(3)反应完毕，分别以水或者盐水，碱水等多次洗涤反应液，弃水相；(4)结晶有机相浓缩，加入结晶溶剂，在一定温度下搅拌结晶，过滤，干燥既得目 标产品化合物I。在上述步骤(1)中，惰性气体通常为氩气或氮气。在上述步骤(1)中，有机溶剂是指乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、 二氧六环、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、丁 酮等的一种或多种，优选乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二氧六环、乙酸乙 酯、丙酮。在上述步骤(1)中，“含有化合物III的溶液”是指通过公开已知的合成方法获得 的含有化合物III的溶液。在上述步骤(1)中，加入重氮化试剂和有机碱是指重氮化试剂包括苯磺酰叠氮、 甲磺酰叠氮、甲苯磺酰叠氮、对羧基苯磺酰叠氮、十二烷基苯磺酰叠氮等，优选十二烷基苯 磺酰叠氮等；有机碱是指三甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺、三丁胺、二丁胺、三辛胺、二辛胺、 二正丙基乙胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、二正丙基胺、吡啶或吡啶环上有取代基的吡啶、 N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、苯胺、N-甲基苯胺、N，N-二甲基苯胺等的一种或多种，优选三乙 胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、三丁胺、2，5_ 二甲基吡啶、3，5_ 二甲基吡啶等。在上述步骤(1)中，重氮化试剂和有机碱既可以单独加入也可混合后加入。在上述步骤(1)中，反应温度控制在-40 45°C，优选-20 25°C。在上述步骤(2)中，醇是指一到四个碳原子的醇，优选甲醇和乙醇。在上述步骤(2)中，酸液是指盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等 强酸的水溶液，浓度通常控制在0. 5 12mol. Γ1，酸的加入量控制脱保护反应能在10小时 内完成为佳；也可使用催化剂量的乙酰氯和丙酰氯代替酸液进行脱保护。在上述步骤(2)中，制酸加入时反应体系的温度应以不超过60°C为宜。在上述步骤(3)中，盐水是指氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硫酸钾等的水溶液，优选氯 化钠水溶液。在上述步骤(3)中，碱水是指碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、 磷酸氢二钾、氢氧化钠、氢氧化钾等的水溶液；浓度为1 20%。在上述步骤(4)中，结晶溶剂是指石油醚、乙醚、环己烷、环戊烷、正庚烷、正己烷 等极性较低的有机溶剂。在上述步骤(4)中，结晶温度通常控制在-40 35°C，优选_40 25°C。本专利技术的优点在于1)整个工艺操作简便、含中间产品(化合物IV)的溶液无需进行后处理、分离，也 不需进行纯化即可进行下一步反应；2)与申请人之前的专利CN200610057578. 6、CN200610083362. 7中公开的方法相比，工艺操作简化，原料反应完全、产品收率高，同时也减少了 “三废”带来的环境污染。在以下部分中通过多个优选实施例来阐述本专利技术的具体实施方式，然而这些实施 例并不以任何方式来限制本专利技术的保护范围。具体实施例方式以下实施例中所用材料，如无特别说明，均为市售购买产品。实施例1在惰性气体保护下，将400ml乙酸乙酯和60. Og化合物III (即(3S， 4R)-3_-4_-杂氮环丁 -2-酮，由专利ZL200610083362. 7公开的方法制备)的固体加入到反应 器中，加入64. Og十二烷基苯磺酰叠氮和15. Og的三乙胺，控制在-10°C左右反应，TLC或 者HPLC监控反应，反应完毕，将获得的反应液中加入200ml的甲醇，加入120ml的浓盐酸， 控温在35°C以下反应，TLC或者HPLC监控反应，将获得的反应液依次用400ml饱和盐水、 400ml5%的碳酸钾水溶液、400ml饱和盐水反复洗涤，弃水相，有机相中加入IOOg的无水硫 酸钠脱水干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液中加入150g石油醚，在35°C以下搅拌结晶，过 滤，滤饼干燥，得46. 5g目标化合物(化合物I)。质量收率76. 00%。化合物I为已知物质并且该化合物在HPLC中的保留时间和1H NMR谱与现有文章 一致。实施例2在惰性气体保护下，将含有60.0g化合物III的乙酸乙酯溶液(该溶液由专利 ZL200610083362. 7公开的方法制备)加入到反应器中，调整溶液体积至300ml左右，加入 67. Og十二烷基苯磺酰叠氮和20. Og的三乙胺，控本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种β甲基碳青霉烯类抗生素中间体的制备方法，包括以下步骤：　　１）将式（Ⅲ）化合物在重氮化试剂的作用下进行反应，得到包含式（Ⅳ）化合物的反应液；　　２）将式（Ⅳ）化合物脱保护基，得到包含式（Ⅰ）化合物的溶液，　　反应路线如下：　　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵鹏，任鹏，谭汉梯，刘逢凯，
申请(专利权)人：深圳市海滨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：94[中国|深圳]