【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机化学，尤其涉及一种resmetirom中间体及其制备方法以及关键中间体iii的制备方法。
技术介绍
1、resmetirom(cas：920509-32-6)是由美股上市公司madrigalpharmaceuticals研发的一种治疗肝硬化和脂肪肝的药物，通过靶向甲状腺激素通路降低肝脏脂肪。基于resmetirom较好的疗效以及安全性，madrigal于2023年7月向美国fda提交上市申请，并获得加速批准资格。若能成功获批，resmetirom将成为全球首款上市的非酒精性脂肪性肝炎治疗药物。
2、resmetirom的分子结构如式i所示：
3、
4、专利wo2007009913和cn112707892公布了如下制备方法：化合物d与异丁酸在硝酸银和过硫酸铵的作用下生成化合物c，产率67％；化合物c经过取代反应以53％的收率制备出化合物b；化合物b水解后得到化合物iii，产率50％；化合物iii经重氮反应后与化合物a加成再双键移位，以56％的产率生成化合物ii；最后，化合物ii关环得到化合物i，产率50％。具体线路如下所示：
5、
6、本路线共5步，每一步收率都较低，极大的增加了生产成本，不利于工业化生产；另外，第一步用到硝酸银，价格昂贵，成本高；最后，化合物d合成化合物c为自由基反应，存在选择性问题，不仅导致产率降低，而且分离困难，此外，化合物c为油状物，增加了提纯困难度。
7、专利wo2014043706、cn105008335报导了下面
8、
9、以上路线存在比较大的缺点：首先，化合物d合成化合物g时使用的碳酸铯价格很贵，不利于降低成本；其次，化合物e合成化合物iii-1时用到昂贵的异丙烯基溴化镁(3.5倍量)以及氯化锂(3.0倍量)，一方面极大的增加了成本，另一方面固废和液废量大，不利于环保；最后，化合物e合成化合物iii-1时存在选择性问题，会生成异构体，不仅导致产率降低，而且分离困难。
10、从以上路线可以发现，化合物iii是合成resmetirom的一个关键中间体，而现有路线存在选择性差、副产物多、提纯困难、收率低、试剂价格昂贵、固废与液废量大、生产成本高等缺陷；因此，亟待开发一种选择性高、产物易提纯、收率高、试剂价格便宜、固废与液废量小、生产成本低的制备resmetirom中间体iii的方法。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术提供了一种resmetirom中间体及其制备方法以及关键中间体iii的制备方法。本专利技术提供了式v所示结构的resmetirom中间体，利用式v所示结构的resmetirom中间体制备resmetirom关键中间体iii，选择性高、产物易提纯、收率高、试剂价格便宜、固废与液废量小、生产成本低。
2、为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
3、一种resmetirom中间体，具有式v所示结构：
4、
5、式v中：r为h、苄基或
6、本专利技术还提供了上述方案所述resmetirom中间体的制备方法，当式v中r为h时，所述resmetirom中间体的制备方法包括以下步骤：
7、将式d所示结构的化合物、醋酸钠和冰乙酸进行取代-水解反应，得到式vi所示结构的化合物；
8、将所述式vi所示结构的化合物和2-硝基丙烷在第一碱性化合物作用下进行加成-消除-双键移位反应，得到r为h的resmetirom中间体，结构式如式v-a所示；
9、
10、当式v中r为苄基时，所示resmetirom中间体的制备方法包括以下步骤：
11、将式v-a所示结构的化合物和苄卤在第二碱性化合物进行第一取代反应，得到r为苄基的resmetirom中间体，结构式如式v-b所示；
12、
13、当式v中r为时，所述resmetirom中间体的制备方法包括以下步骤：
14、将式v-a所示结构的化合物与3,4-二氢-2h-吡喃在对甲苯磺酸催化下进行酰胺保护反应，得到r为的resmetirom中间体，结构式如v-c所示；
15、
16、优选的，所述取代-水解反应中，式d所示结构的化合物与醋酸钠的摩尔比为1:(1～4)；
17、所述取代-水解反应的温度为60～150℃，时间为1～30h。
18、优选的，所述加成-消除-双键移位反应中，式vi所示结构的化合物和2-硝基丙烷的摩尔比为1:(1～3)；所述第一碱性化合物为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和1,1,3,3-四甲基胍中的一种或两种；式vi所示结构的化合物和第一碱性化合物的摩尔比为1:(0.5～5)；
19、所述加成-消除-双键移位反应的温度为10～80℃，时间为1～24h。
20、优选的，所述第一取代反应中，式v-a所示结构的化合物和苄卤的摩尔比为1:(1～3)；所述苄卤为苄氯和苄溴中的一种或两种；
21、所述第二碱性化合物为碳酸钾和碳酸钠中的一种或两种；式v-a所示结构的化合物和第二碱性化合物的摩尔比为1:(1～3)；
22、所述第一取代反应的温度为10～100℃，时间为1～20h。
23、优选的，所述酰胺保护反应中，式v-a所示结构的化合物和3,4-二氢-2h-吡喃的摩尔比为1:(1～5)；所述式v-a所示结构的化合物和对甲苯磺酸的摩尔比为1:(0.05～0.5)；
24、所述酰胺保护反应的温度为30～80℃，时间为1～15h；
25、所述酰胺保护反应采用的溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、丙酮和1,4-二氧六环中的一种或几种。
26、本专利技术还提供了一种利用上述方案所述的resmetirom中间体制备resmetirom关键中间体iii的方法，当式v中r为h时，所述resmetirom关键中间体iii的制备方法包括以下步骤：
27、将resmetirom中间体与2,6-二氯-4-氨基苯酚在第三碱性化合物的作用下进行第二取代反应，得到resmet本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种Resmetirom中间体，其特征在于，具有式V所示结构：
2.权利要求1所述Resmetirom中间体的制备方法，其特征在于，当式V中R为H时，所述Resmetirom中间体的制备方法包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述取代-水解反应中，式D所示结构的化合物与醋酸钠的摩尔比为1:(1～4)；
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述加成-消除-双键移位反应中，式VI所示结构的化合物和2-硝基丙烷的摩尔比为1:(1～3)；所述第一碱性化合物为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和1,1,3,3-四甲基胍中的一种或两种；式VI所示结构的化合物和第一碱性化合物的摩尔比为1:(0.5～5)；
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一取代反应中，式V-a所示结构的化合物和苄卤的摩尔比为1:(1～3)；所述苄卤为苄氯和苄溴中的一种或两种；
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酰胺保护反应中，式V-a所示结构的化合物和3,4-二氢-2H-吡喃的摩尔比为1:(1～
7.一种利用权利要求1所述的Resmetirom中间体制备Resmetirom关键中间体III的方法，其特征在于，当式V中R为H时，所述Resmetirom关键中间体III的制备方法包括以下步骤：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述第二取代反应中，所述2,6-二氯-4-氨基苯酚与所述Resmetirom中间体的摩尔比为1:(1～2)；
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述第三取代反应中，所述2,6-二氯-4-氨基苯酚与所述Resmetirom中间体的摩尔比为1:(1～2)；
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述脱保护反应中，所述式IV所示结构的化合物和三氟乙酸的摩尔比为1:(1～5)；
...【技术特征摘要】
1.一种resmetirom中间体，其特征在于，具有式v所示结构：
2.权利要求1所述resmetirom中间体的制备方法，其特征在于，当式v中r为h时，所述resmetirom中间体的制备方法包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述取代-水解反应中，式d所示结构的化合物与醋酸钠的摩尔比为1:(1～4)；
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述加成-消除-双键移位反应中，式vi所示结构的化合物和2-硝基丙烷的摩尔比为1:(1～3)；所述第一碱性化合物为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和1,1,3,3-四甲基胍中的一种或两种；式vi所示结构的化合物和第一碱性化合物的摩尔比为1:(0.5～5)；
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一取代反应中，式v-a所示结构的化合物和苄卤的摩尔比为1:(1～3)；所述苄卤为苄氯和苄溴中的一种或两种；
6.根据权利要求2所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱高翔，周立勇，杨峰，叶四明，康禄，
申请(专利权)人：江西同和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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