【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗或预防特定癌症类型复发的羟基羧酸分子家族。
技术介绍
1、检查点抑制剂抗体可以导致对癌症的持久保护性免疫应答，然而大多数患者不能对免疫疗法治疗方案作出应答。例如，抗pd1、抗pdl1和/或抗ctla4单克隆抗体在至多一半黑素瘤患者中有效，仅约4–5％的转移性结直肠癌(crc)患者特征在于高微卫星不稳定性。此外，这些药物可诱导严重的、偶尔威胁生命的副作用。
2、近来，肠道微生物组借助于激活抗肿瘤反应而成为免疫治疗和化疗剂的调节剂。以梭菌目细菌(包括产丁酸的物种)减少为特征的生物失调的肠道微生物群已经与crc和其他疾病的发病率增加相关。然而，目前几乎没有方法可以改善不平衡的肠道细菌的有害影响。益生元已经使用干预手段如抗生素、益生元、益生菌和粪便移植物来解决这个问题，但是每种干预手段都具有特定的限制，如对活细菌制备物的调节挑战，以及可能的副作用。
3、除了使用bcg治疗某些类型的膀胱癌之外，目前治疗性或预防性施用活生物治疗产品，特别是细菌聚生体的指导方针还不清楚。此外，与作为药物的单一微生物菌株相比，聚生体可能更难以工业规模制造。
4、基于上述现有技术，本专利技术的目的是提供用于癌症治疗的改进的方法和组合物。该目的通过本说明书的独立权利要求的主题来实现。
技术实现思路
1、本专利技术的主题基于共生细菌衍生代谢物的表征，其介导观察到的作为抗肿瘤治疗递送的肠内共生细菌的治疗效果。
2、通常，无论本文中何处提及羟基羧酸用于医
3、本专利技术的第一方面涉及下式的羟基羧酸：
4、(i)ch3(ch2)8choh–(ch2)–co2h
5、作为质子化酸，或以药学上可接受的盐的形式，用作药物。
6、本专利技术的一个具体方面是式i的羟基羧酸在治疗或预防癌症，包括预防癌症复发，例如结直肠癌，中的用途。该组合物可提供用于治疗或预防预期受益于患者cd8 t细胞激活的状况。
7、本专利技术的下一个方面涉及g蛋白偶联受体84(gpr84)的合成激动剂，例如2-(己基硫代)嘧啶-4,6-二醇，其用于治疗、或预防癌症，特别是结肠癌，的复发。
8、本专利技术还涉及用于治疗或预防癌症复发的组合药物，其包含羟基羧酸或如本文指定的合成gpr84激动剂(或其盐)、和抗肿瘤治疗。或者，所述羟基羧酸可以单独治疗，而不用其它药物。
9、本专利技术的其它方面涉及一种方法，其测量测试样品中下式的羟基二羧酸的存在：
10、(ii)ho2c(ch2)7ch2choh–(ch2)–co2h或
11、(iii)ch3(ch2)10cooh
12、以预测或监测癌症患者的临床结果、或指示有益细菌的存在、和/或预测或监测对不同类型的抗肿瘤治疗的反应。
13、此外，本专利技术涉及治疗已诊断为肿瘤疾病的患者的方法，所述方法包括提供治疗有效剂量的如本文指定的羟基羧酸或合成gpr84激动剂。
14、术语和定义
15、为了解释本说明书，将应用以下定义，并且在任何适当的时候，以单数使用的术语也将包括复数，反之亦然。在以下阐述的任何定义与通过引用并入本文的任何文献冲突的情况下，将以所阐述的定义为准。
16、本文使用的术语“包括”、“具有”、“含有”和“包含”以及其他类似的形式，以及其语法上的等同形式，其含义是等同的，并且是开放式的，即这些词语中的任何一个后面的一个或多个项并不意味着是对该项或多个项的详尽列举，也不意味着只限于列出的项或多个项。例如，“包括”组分a、b、和c的物可以由组分a、b、和c组成(即，仅含有组分a、b、和c)，或者可以不仅含有组分a、b、和c，而且可以包括一或更多个其它组分。因此，意图并理解的是，“包括”及其类似形式及其语法等同形式包含“基本上由……组成”或“由……组成”的实施方式的公开。
17、在提供值的范围的情况下，应理解，除非上下文另外明确规定，否则在所述范围的上限与下限之间的到下限的单位的十分之一的每一中间值，和在所述范围中的任何其它陈述的，或中间值包含在本专利技术内，但受所述范围中的任何特定排除的限制。在所述范围包含一个或二个限值的情况下，排除那些所包含的限值中的任一个或二个的范围也包含在本公开中。
18、本文提及的“约”值或参数包含(且描述)涉及该值或参数本身的变化。例如，提及“约x”的描述包含“x”的描述。
19、如本文所用，包含在所附权利要求中，单数形式“一”、“或”、和“所述”包含复数指代物，除非上下文另外清楚地指明。
20、除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本领域(例如，在细胞培养、分子遗传学、核酸化学、杂交技术和生物化学中)普通技术人员通常理解的相同的含义。标准技术使用于分子、遗传和生物化学方法(一般见sambrook et al.,molecularcloning:a laboratory manual,4th ed.(2012)cold spring harbor laboratory press,cold spring harbor,n.y.和ausubel et al.,short protocols in molecular biology(2002)5th ed,john wiley&sons,inc.)以及化学方法。化合物的立体化学构型遵循cahn、ingold和prelog制定的规则(参见march,jerry；michael b.,smith(2007).march'sadvanced organic chemistry:reactions,mechanisms,and structure(6.ed.).hoboken,nj:wiley-interscience.pp.155–162.isbn 978-0-471-72091-1)
21、在本说明书的上下文中，术语患者涉及人类受试者。
22、在本说明书的上下文中，术语检查点抑制剂或检查点抑制剂抗体意在涵盖癌症免疫治疗剂，特别是能够破坏限制免疫细胞活化的抑制性信号级联的抗体(或抗体样分子)，其在本领域中称为免疫检查点机制。术语检查点抑制剂或检查点抑制剂抗体包括但不限于ctla-4(uniprot p16410)、pd-1(uniprot q15116)、pd-l1(uniprot q9nzq7)、b7h3(cd276；uniprot q5zpr3)、vista(uniprot q9h7m9)、tigit(uniprot q495a1)、tim-3(havcr2，uniprot q8tdq0)、cd158(杀伤细胞免疫球蛋白样受体家族)、和/或tgf-β(p01137)的抗体。
23、术语癌症免疫治疗剂包括但不限于临床上可获得的抗体药物伊匹单抗(bristol-myers squib本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种羟基羧酸，如式
2.根据权利要求1所述的羟基羧酸、或其药学上可接受的盐，其中带有羟基的碳为S构型：
3.根据权利要求1所述的羟基羧酸、或其药学上可接受的盐，其中带有羟基的碳为R构型：
4.G蛋白偶联受体84(GPR84)的合成激动剂或其药学上可接受的盐，
5.根据权利要求1至4任一所述的羟基羧酸或其药学上可接受的盐、合成GPR84激动剂或其药学上可接受的盐的药物制剂，其被配制用于肠内、局部、肿瘤内、静脉内和/或肠胃外施用，特别是用于治疗或预防癌症，包括预防癌症复发，更特别是结直肠癌。
6.如权利要求1至5任一所述的羟基羧酸或其药学上可接受的盐、所述合成GPR84激动剂或其药学上可接受的盐、或所述药物制剂，其被提供以增加或诱导对所述癌症的免疫应答，特别是其中所述癌症是特征在于肿瘤浸润性免疫细胞减少或不存在、更特别是肿瘤浸润性CD8+T细胞不存在的实体恶性肿瘤。
7.一种用于治疗或预防癌症复发的组合药物，其包含如权利要求1至5任一所述的羟基羧酸或其药学上可接受的盐、合成GPR84激动剂或其药学上可接受的盐
8.如权利要求1至5任一所述的羟基羧酸或其药学上可接受的盐、合成GPR84激动剂或其药学上可接受的盐、或药物制剂，在其同时、之前或之后未施用抗肿瘤药物的情况下施用，特别是在其同时、之前或之后未施用检查点抑制剂抗体或化疗剂的情况下施用。
9.一种预测癌症患者的临床结果的方法，其中所述方法包括以下步骤：
10.一种指示人受试者的胃肠道中产生丁酸的梭菌目细菌的存在的方法，其中所述方法包括以下步骤：
11.一种预测细菌菌株或细菌聚生体的抗肿瘤效力的方法，其中所述方法包括以下步骤：
12.一种监测用活细菌或细菌孢子治疗后人受试者的胃肠道中是否存在产丁酸细菌菌株、或产丁酸细菌聚生体的方法，其中所述方法包括以下步骤：
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种羟基羧酸，如式
2.根据权利要求1所述的羟基羧酸、或其药学上可接受的盐，其中带有羟基的碳为s构型：
3.根据权利要求1所述的羟基羧酸、或其药学上可接受的盐，其中带有羟基的碳为r构型：
4.g蛋白偶联受体84(gpr84)的合成激动剂或其药学上可接受的盐，
5.根据权利要求1至4任一所述的羟基羧酸或其药学上可接受的盐、合成gpr84激动剂或其药学上可接受的盐的药物制剂，其被配制用于肠内、局部、肿瘤内、静脉内和/或肠胃外施用，特别是用于治疗或预防癌症，包括预防癌症复发，更特别是结直肠癌。
6.如权利要求1至5任一所述的羟基羧酸或其药学上可接受的盐、所述合成gpr84激动剂或其药学上可接受的盐、或所述药物制剂，其被提供以增加或诱导对所述癌症的免疫应答，特别是其中所述癌症是特征在于肿瘤浸润性免疫细胞减少或不存在、更特别是肿瘤浸润性cd8+t细胞不存在的实体恶性肿瘤。
【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·沙尔，安娜·蒙塔尔班·阿奎斯，埃格尔·卡特基维西伍特，亚西尔·莫西，
申请(专利权)人：苏黎世大学，
类型：发明
国别省市：
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