【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于阿兹夫定中间体制备，更具体的，涉及一种阿兹夫定中间体的合成工艺。
技术介绍
1、阿兹夫定(azvudine)，又称阿滋福啶，由常俊标教授专利技术，河南真实生物科技有限公司、郑州大学、河南师范大学、河南省科学院高新技术研究中心共同研发。它是一种艾滋病毒逆转录酶(rt)抑制剂，通过抑制艾滋病毒逆转录酶的活性，阻断病毒复制和感染细胞的能力，从而达到治疗艾滋病的目的，并且具有强效的抗逆转录酶活性，在低浓度下就能有效抑制病毒的复制，属世界先进、国内首创的新一代治疗艾滋病药物。
2、其中，2-脱氧-2-氟-1,3,5-三苯甲酰基-α-d-阿拉伯呋喃糖是合成阿兹夫定化合物的关键中间体，其化学结构式如下：
3、
4、在专利文献cn101531695中，公开了一种以咪唑磺酰基活化化合物2位羟基后，再通过hf或四丁基氟化铵等氟代试剂进行亲核氟代反应，从而得到目标产物的制备工艺，该方案中氟代反应的副产物多，导致总体收率偏低，同时由于产物不易纯化，使得目标产物的纯度也较低，不适宜工业化生产。并且反应过程中所使用的氟代试剂hf或四丁基氟化铵，其中hf在常压下为剧毒气体，且具有强腐蚀性，四丁基氟化铵则价格昂贵，不仅提高了生产成本，参与氟代反应的选择性也较差，两种氟代试剂的后处理产物的难度也较高，该方法工艺路线如下：
5、
6、在专利文献cn101555267中，公开了一种以dast(二乙胺基三氟化硫)为氟代试剂进行一步制得目标化合物的方法。但dast热稳定性差且易爆炸，在生产、储存、
7、
8、上述两个以公开专利文献中的脱氢氟化反应中氟代试剂价格昂贵、稳定性差、后处理难度高且最终制得的产物收率与纯度都较差，因此，目前亟需寻找一种生产成本低、稳定性好、生产难度低、产物收率与产物纯度高的制备方法。
技术实现思路
1、本专利技术针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种阿兹夫定中间体的合成工艺，解决的问题是如何实现降低生产成本与生产难度、提高产物收率与纯度的制备方法。
2、本专利技术以式iii化合物为4-氯-n-[(4-甲基苯基)磺酰]苯磺胺酰氟为氟代试剂，该氟代试剂稳定性好且反应性较强，在dbu的催化下使式iv化合物发生脱氧氟化，整个反应流程不长，同时反应过程皆可在室温下进行，并且反应速率较大、操作较为简单，由于氟代试剂的选择性较强，因此副产物生成量少，容易处理后再次利用，产物收率与产物纯度也较高，总合成路线为：
3、
4、该方法包括以下步骤：
5、s1：在有机溶剂中，将起始原料式iv化合物与氟化试剂即式ⅲ化合物在催化剂dbu的作用下进行脱氧氟化反应第一阶段，制备得到式ⅱ化合物；
6、s2：将式ⅱ化合物进行脱氧氟化反应第二阶段，制备得到式i化合物即最终产物阿兹夫定中间体。
7、进一步的，所述步骤s1中，所述式iii化合物为4-氯-n-[(4-甲基苯基)磺酰]苯磺胺酰氟。
8、作为优选，相对于现存的氟化试剂，4-氯-n-[(4-甲基苯基)磺酰]苯磺胺酰氟的反应性强，更加温和、易得、反应时间短、处理简单，还具有较高的消除选择性。
9、进一步的，所述s1步骤中，所述有机溶剂可选用甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃等其中一种。
10、作为优选，选用甲苯作为反应溶剂时反应速率较大。
11、进一步的，所述s1步骤中，所述式iv化合物与所述dbu的质量分数比为1:1.2～1.6。
12、作为优选，式iv化合物与dbu的质量分数比为1:1.2时，消耗的催化剂dbu最少，当质量分数比为1:1.6时，dbu消耗量较大产物收率最大产物纯度降低。
13、进一步的，所述s1步骤中，所述式iv化合物与所述式iii化合物的质量分数比为1:1.2～1.4。
14、作为优选，式iv化合物与式iii化合物的质量分数比为1:1.2时，反应速度最快，式iv化合物与式iii化合物的质量分数比为1:1.4时，反应容易产生副产物。
15、进一步的，所述s1步骤中，所述脱氧氟化反应第一阶段在室温下进行。
16、作为优选，室温下反应更温和，避免高温催化产生副产物。
17、进一步的，所述s1步骤中，所述脱氧氟化反应第一阶段反应时间为1～3min。
18、进一步的，所述s2步骤中，所述脱氧氟化反应第二阶段在室温下进行。
19、进一步的，所述s2步骤中，所述脱氧氟化反应第二阶段反应时间为5～10min。
20、进一步的，所述s2步骤中，副产物4-氯-硝基苯磺酰胺的铵盐沉淀通过过滤回收后可重新用于式ⅲ化合物的合成。
21、综上所述，本专利技术与现有技术相比，具有以下优点：
22、本专利技术中通过使用4-氯-n-[(4-甲基苯基)磺酰]苯磺胺酰氟作为氟化试剂，在dbu的催化下促使起始原料式iv化合物进行脱氧氟化反应，相较于如hf、dast等常规氟化试剂，4-氯-n-[(4-甲基苯基)磺酰]苯磺胺酰氟的反应性强，能够极大缩短反应时间，同时更加温和、易得、反应时间短、处理简单，还具有较高的消除选择性，不易生成副产物，保障了较高的反应收率，并且较为安全，操作难度较低。
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1.一种阿兹夫定中间体的合成工艺，其特征在于，该方法包含以下几个步骤：
2.根据权利要求1所述的一种阿兹夫定中间体的合成工艺，其特征在于：所述步骤S1中，所述式III化合物为4-氯-N-[(4-甲基苯基)磺酰]苯磺胺酰氟。
3.根据权利要求2所述的一种阿兹夫定中间体的合成工艺，其特征在于：所述S1步骤中，所述有机溶剂可选用甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃等其中一种。
4.根据权利要求3所述的一种阿兹夫定中间体的合成工艺，其特征在于：所述S1步骤中，所述式IV化合物与所述DBU的质量分数比为1:1.2～1.6。
5.根据权利要求4所述的一种阿兹夫定中间体的合成工艺，其特征在于：所述S1步骤中，所述式IV化合物与所述式III化合物的质量分数比为1:1.2～1.4。
6.根据权利要求5所述的一种阿兹夫定中间体的合成工艺，其特征在于：所述S1步骤中，所述脱氧氟化反应第一阶段在室温下进行。
7.根据权利要求6所述的一种阿兹夫定中间体的合成工艺，其特征在于：所述S1步骤中，所述脱氧氟化反应第一阶段反应时间为1～3min。
...【技术特征摘要】
1.一种阿兹夫定中间体的合成工艺，其特征在于，该方法包含以下几个步骤：
2.根据权利要求1所述的一种阿兹夫定中间体的合成工艺，其特征在于：所述步骤s1中，所述式iii化合物为4-氯-n-[(4-甲基苯基)磺酰]苯磺胺酰氟。
3.根据权利要求2所述的一种阿兹夫定中间体的合成工艺，其特征在于：所述s1步骤中，所述有机溶剂可选用甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃等其中一种。
4.根据权利要求3所述的一种阿兹夫定中间体的合成工艺，其特征在于：所述s1步骤中，所述式iv化合物与所述dbu的质量分数比为1:1.2～1.6。
5.根据权利要求4所述的一种阿兹夫定中间体的合成工艺，其特征在于：所述s1步骤中，所述式iv化合物与所述式iii化合物的质量分数比为1:1.2～1.4。
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【专利技术属性】
技术研发人员：罗威，李大伟，熊加伟，韩洪江，王付全，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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