【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药中间体，涉及一种用于治疗肿瘤的抗体偶联药物中间体，具体涉及一种抗体偶联药物的毒素连接子set0313及其制备方法。
技术介绍
1、抗体药物偶联物(antibody drug conjugate，简称adc)是一类新型的抗肿瘤药物，其原理是将细胞毒素连接在抗体上，通过抗体对癌细胞表面特定抗原的识别，通过内吞作用进入癌细胞，从而将细胞毒素运输到靶点，达到靶向性治疗恶性肿瘤的目的。adc与传统的小分子抗肿瘤药物相比，因能借助抗体的靶向识别性与毒素的高活性，故更具备特异性和有效性。
2、adc包括三个不同的组成部分，即抗体、连接子和细胞毒素。抗体实现靶向性，连接子保证在adc在血液转运过程中的稳定性，而到达作用靶点后，毒素发挥对癌细胞的杀伤作用。根据作用机制的不同，适用于adc的毒素分为微管类抑制剂(microtubuleinhibitors)，dna损伤剂(dna damaging agents)，rna聚合酶抑制剂(rnapolymeraseinhibitors)等。目前，市场上销售和临床试验中的adc所采用的毒素主要为微管类抑制剂，主要包括dna拓扑异构酶i(topoisomerase i)抑制剂设计的化合物，比如dxd，以及基于美登素(maytansine-based)设计的化合物，比如dm1和dm4；dna拓扑异构酶ii(topoisomeraseii)抑制剂设计的化合物，比如一种高效的蒽环类新霉素代谢产物pnu-159682具有出色的细胞毒性，蒽环类药物是目前应用最广泛的化疗药物之一，特别是在治
3、抗体药物偶联物的形成方式有多种。既可以通过抗体上的氨基或巯基和药物连接子进行化学反应偶联，也可以对抗体进行修饰，在抗体上引入特定功能基后，再和药物连接子进行化学反应偶联或酶催化反应偶联。
4、综上所述，研究开发出其他类型的蒽环类药物的毒素连接子的制备方法，显得尤为重要。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术目的是为了克服现有技术的不足而提供一种新型的抗体偶联药物的毒素连接子set0313及其制备方法，成功实现了set0313的高效合成，易于放大，便于商业化生产。
2、为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种抗体偶联药物的毒素连接子set0313，它的化学结构通式为：
3、
4、本专利技术的第二个目的在于提供一种如上所述抗体偶联药物的毒素连接子set0313的制备方法，包括以下步骤：
5、(a)使化合物a1与vc-pab，在第一溶剂中发生取代反应得到化合物a2；
6、所述化合物a1的化学式为
7、所述vc-pab的化学式为
8、所述化合物a2的化学式为
9、
10、(b)使化合物a2与dea或dipa在第一溶剂中发生反应得到化合物a3；
11、所述化合物a3的化学式为
12、
13、(c)使化合物a3、hatu和dipea与dbco-acid在第一溶剂中发生反应得到化合物a4；
14、所述dbco-acid的化学式为
15、所述化合物a4的化学式为
16、
17、(d)使所述化合物a4与dnpc和dipea，在第二溶剂中发生反应得到化合物a5；
18、所述化合物a5的化学式为
19、
20、(e)使pnu-tbs和tbaf，在第三溶剂中发生反应，得到化合物a6；
21、所述pnu-tbs的化学式为
22、所述化合物a6的化学式为
23、(f)将化合物a6和dnpc、三乙胺，在第三溶剂中发生反应，得到化合物a7，再向其中加入n，n′-二甲基乙二胺发生反应，得到化合物a8，
24、化合物a7的化学式为
25、化合物a8的化学式为
26、(g)将化合物a5和化合物a8、dipea，在第一溶剂中发生反应，得化合物set0313。
27、优选地，所述第一溶剂为选自dmf和dma中的至少一种。
28、优选地，所述第二溶剂为选自dcm、ea、pe、mtbe和乙醚中的一种或多种。
29、优选地，所述第三溶剂为选自dcm、thf、dmf中的一种。
30、优选地，步骤(c)中，将dbco-acid溶于第一溶剂中，加入hatu后，将内温降至-5-0℃；加入化合物a3，维持-5-0℃；再滴加dipea后，保持内温0～5℃反应，0.5-1h反应完全。
31、优选地，步骤(d)中，20-25℃下将化学物a4溶于第二溶剂中，加入dnpc；降温至-5～0℃，再加入dipea，升至20-25℃反应16-20h。
32、优选地，步骤(f)中，将上一步得到的化合物a6、dnpc，加入第三溶剂，搅拌并降温至0～5℃，将三乙胺加入反应体系，0-5℃搅拌0.5-1h，得到化合物a7；取n，n′-二甲基乙二胺加入上述反应体系，0-5℃搅拌反应1-2h，得到化合物a8。
33、优选地，步骤(e)中，在室温和氮气保护下，将化合物a8溶于第一溶剂中，加入化合物a5，降温至0-10℃，搅拌5-10min后加入dipea，继续0-10℃反应2-3h，得到抗体偶联药物的毒素连接子set0313。
34、优选地，步骤(a)-步骤(e)中，反应后相互独立地使用中压反相柱纯化、h2o/乙腈洗脱，收集洗脱液，冻干得对应化合物。
35、优选地，步骤(a)中，还需要加入hatu和dipea。
36、已报道的技术路线如下(wo2020252015(a1)：
37、
38、相较已报道路线：
39、1、报道路线采用市售pnu-159682作为起始物料，价格昂贵，已报道合成路线均不能用于放大生产；本专利路线采用联宁专利(cn110776501b)化合物pnu-tbs作为起始物料，起始物料工艺路线成熟，已实现公斤级的放大生产，成本可控；
40、2、已报道路线中第一步使用了危化品三光气triphosgene合成中间体1，后处理不可避免的会有光气产生而不太适合放大生产；
41、即由于上述技术方案运用，本专利技术与现有技术相比具明显的优点：1，操作过程相对简单，避免了危化品三光气的使用，易于放大生产，成本可控。本专利技术实现了抗体偶联药物的毒素连接子set0313的高效合成，易于放大，便于商业化生产。
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1.一种抗体偶联药物的毒素连接子SET0313，其特征在于，它的化学结构通式为：
2.一种根据权利要求1所述抗体偶联药物的毒素连接子SET0313的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述抗体偶联药物的毒素连接子SET0313的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为选自DMF和DMA中的至少一种。
4.根据权利要求2所述抗体偶联药物的毒素连接子SET0313的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂为选自DCM、EA、PE、MTBE和乙醚中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述抗体偶联药物的毒素连接子SET0313的制备方法，其特征在于，所述第三溶剂为选自DCM、THF、DMF中的一种。
6.根据权利要求2所述抗体偶联药物的毒素连接子SET0313的制备方法，其特征在于：步骤(c)中，将DBCO-acid溶于第一溶剂中，加入HATU后，将内温降至-5-0℃；加入化合物A3，维持-5-0℃；再滴加DIPEA后，保持内温0～5℃反应，0.5-1h反应完全。
7.根据权利要求2所述抗体偶联药物的毒素连接
8.根据权利要求2所述抗体偶联药物的毒素连接子SET0313的制备方法，其特征在于：步骤(f)中，将上一步得到的化合物A6、DNPC，加入第三溶剂，搅拌并降温至0～5℃，将三乙胺加入反应体系，0-5℃搅拌0.5-1h，得到化合物A7；取N,N'-二甲基乙二胺加入上述反应体系，0-5℃搅拌反应1-2h，得到化合物A8。
9.根据权利要求2所述抗体偶联药物的毒素连接子SET0313的制备方法，其特征在于：步骤(e)中，在室温和氮气保护下，将化合物A8溶于第一溶剂中，加入化合物A5，降温至0-10℃，搅拌5-10min后加入DIPEA，继续0-10℃反应2-3h，得到抗体偶联药物的毒素连接子SET0313。
10.根据权利要求2所述抗体偶联药物的毒素连接子SET0313的制备方法，其特征在于：步骤(a)-步骤(g)中，反应后相互独立地使用中压反相柱纯化、H2O/乙腈洗脱，收集洗脱液，冻干得对应化合物。
11.根据权利要求2所述抗体偶联药物的毒素连接子SET0313的制备方法，其特征在于：步骤(a)中，还需要加入HATU和DIPEA。
...【技术特征摘要】
1.一种抗体偶联药物的毒素连接子set0313，其特征在于，它的化学结构通式为：
2.一种根据权利要求1所述抗体偶联药物的毒素连接子set0313的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述抗体偶联药物的毒素连接子set0313的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为选自dmf和dma中的至少一种。
4.根据权利要求2所述抗体偶联药物的毒素连接子set0313的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂为选自dcm、ea、pe、mtbe和乙醚中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述抗体偶联药物的毒素连接子set0313的制备方法，其特征在于，所述第三溶剂为选自dcm、thf、dmf中的一种。
6.根据权利要求2所述抗体偶联药物的毒素连接子set0313的制备方法，其特征在于：步骤(c)中，将dbco-acid溶于第一溶剂中，加入hatu后，将内温降至-5-0℃；加入化合物a3，维持-5-0℃；再滴加dipea后，保持内温0～5℃反应，0.5-1h反应完全。
7.根据权利要求2所述抗体偶联药物的毒素连接子set0313的制备方法，其特征在于：步骤(d)中，20-25℃下将化学物a4溶于第二...
【专利技术属性】
技术研发人员：孔令配，夏德银，李海泓，
申请(专利权)人：联宁苏州生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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