【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
技术实现思路
1、提供了用于使用upase抑制剂治疗患有纤维化作为病理终点的肺部疾病的患者的方法。目标病症可为肺纤维化病症，比如药物诱导的肺纤维化、特发性肺纤维化、间质性肺纤维化(ilf)等。方法的方面包括在有或没有补充尿苷的情况下向受试者施用有效量的upase抑制剂。在某些实施方案中，所述药剂为2,2’-脱水嘧啶或其衍生物。还提供了用于实践主题方法的组合物。主题方法和组合物可用于各种不同的肺部病症。
2、在一些实施方案中，2,2’-脱水嘧啶为tk-112690。tk-112690和尿苷磷酸化酶(upase)。tosk,inc.为一家位于硅谷的生物制药公司，其使用黑腹果蝇进行药物发现。tk-112690为使用这种筛选技术发现的。tk-112690为一种真正的upase抑制剂15，其作为化疗诱导的粘膜炎的缓解剂已成功地完成其第三次临床试验。
3、尿苷的清除通过尿苷磷酸化酶(upase)控制，并且upase的抑制导致尿苷的增加(↑尿苷抢救)16。施用tk-112690增加全身性尿苷。全身性尿苷的增加与保护免于药物诱导的毒性有关。然而，直接施用的尿苷不是一种现实的候选药物，因为其消除半衰期极短(t1/2)17。尿苷主要地通过upase在血液通过肝脏的一次通道中基本上清除，其以高度调节的方式被通过从头合成形成的新尿苷替代18。尿苷直接口服施用概念的进一步偏离为，其经常会引起gi功能障碍。
4、tk-112690没有已知的副作用，已经证明作为减轻化疗诱导的
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1.一种治疗受试者由药物诱导的肺纤维化(药物诱导的肺纤维化)的方法，所述方法包括：
2.权利要求1的方法，其中所述药物为博来霉素。
3.权利要求1的方法，其中所述药物为甲氨蝶呤。
4.权利要求1的方法，其中所述药物为胺碘酮。
5.权利要求1的方法，其中所述药物引起ILF/IPF。
6.一种治疗受试者由药物诱导的ILF/肺纤维化(药物诱导的ILF/肺纤维化)的方法，所述方法包括：
7.权利要求6的方法，其中所述药物为博来霉素。
8.权利要求6的方法，其中所述药物为甲氨蝶呤。
9.权利要求6的方法，其中所述药物为胺碘酮。
10.权利要求6的方法，其中所述药物引起ILF/肺纤维化。
11.权利要求1的方法，其中所述2,2’-脱水嘧啶为以下式II的TK-112690：
12.权利要求11的方法，其中所述药物为博来霉素。
13.权利要求11的方法，其中所述药物为甲氨蝶呤。
14.权利要求11的方法，其中所述药物为胺碘酮。
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16.权利要求6的方法，其中所述2,2’-脱水嘧啶为以下式II的TK-112690：
17.权利要求16的方法，其中所述药物为博来霉素。
18.权利要求16的方法，其中所述药物为甲氨蝶呤。
19.权利要求16的方法，其中所述药物为胺碘酮。
20.权利要求16的方法，其中所述药物引起医学文献中记载的ILF/肺纤维化。
21.权利要求1的方法，其中使用的2,2’-脱水嘧啶为其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物和前药形式，以及立体异构体。
22.权利要求16的方法，其中所述与尿苷或尿苷前药一起使用的2,2’-脱水嘧啶为其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物和前药形式，以及立体异构体。
23.权利要求11的方法，其中使用的2,2’-脱水嘧啶为其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物和前药形式，以及TK-112690的立体异构体。
24.权利要求1-10中任何一项的方法，其中：
25.权利要求1-10中任何一项的方法，其中：
26.根据权利要求25的方法，其中所述低级烃选自烷基、烯基、烷酰基、芳基、芳酰基、芳烷基和烷基氨基及其酯。
27.根据权利要求1-10中任何一项的方法，其中R1为氢、氟、甲基、乙基、丙基、苄基或2-溴乙烯基；R2为氢、羟基、氟、甲基、乙基、丙基、苄基、苯甲酰基、苯甲酰氧基或2-溴乙烯基；和每个R3和R4独立地选自羟基和苯甲酰氧基。
28.根据权利要求1-10中任何一项的方法，其中R1为氢或甲基；R2为氢；和每个R3和R4独立地选自羟基和苯甲酰氧基。
29.根据权利要求1-10中任何一项的方法，其中所述2,2’-脱水嘧啶或其衍生物选自：2,2’-脱水-5-甲基尿苷；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水尿苷；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-甲基尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水尿苷；和5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-甲基尿苷。
30.根据权利要求1-10中任何一项的方法，其中所述2,2’-脱水嘧啶或其衍生物为选自以下的立体异构体：2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-尿嘧啶；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-尿嘧啶；和5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗受试者由药物诱导的肺纤维化(药物诱导的肺纤维化)的方法，所述方法包括：
2.权利要求1的方法，其中所述药物为博来霉素。
3.权利要求1的方法，其中所述药物为甲氨蝶呤。
4.权利要求1的方法，其中所述药物为胺碘酮。
5.权利要求1的方法，其中所述药物引起ilf/ipf。
6.一种治疗受试者由药物诱导的ilf/肺纤维化(药物诱导的ilf/肺纤维化)的方法，所述方法包括：
7.权利要求6的方法，其中所述药物为博来霉素。
8.权利要求6的方法，其中所述药物为甲氨蝶呤。
9.权利要求6的方法，其中所述药物为胺碘酮。
10.权利要求6的方法，其中所述药物引起ilf/肺纤维化。
11.权利要求1的方法，其中所述2,2’-脱水嘧啶为以下式ii的tk-112690：
12.权利要求11的方法，其中所述药物为博来霉素。
13.权利要求11的方法，其中所述药物为甲氨蝶呤。
14.权利要求11的方法，其中所述药物为胺碘酮。
15.权利要求1的方法，其中所述药物引起ilf/肺纤维化。
16.权利要求6的方法，其中所述2,2’-脱水嘧啶为以下式ii的tk-112690：
17.权利要求16的方法，其中所述药物为博来霉素。
18.权利要求16的方法，其中所述药物为甲氨蝶呤。
19.权利要求16的方法，其中所述药物为胺碘酮。
20.权利要求16的方法，其中所述药物引起医学文献中记载的ilf/肺纤维化。
21.权利要求1的方法，其中使用的2,2’-脱水嘧啶为其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物和前药形式，以及立体异构体。
22.权利要求16的方法，其中所述与尿苷或尿苷前药一起使用的2,2’-脱水嘧...
【专利技术属性】
技术研发人员：W·A·加兰，P·廖，B·D·弗伦泽尔，
申请(专利权)人：托斯克公司，
类型：发明
国别省市：
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