核酸基治疗药剂的受控和持续传输制造技术

本发明专利技术提供了用于控释和缓释核酸基治疗药剂的可插入药物传输装置，所述核酸基治疗药剂包括反义药剂、ｓｉＲＮＡｓ、核酶和适配子。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
目前有多种核酸基治疗药剂处于多个发展阶段。其中包括反义药剂、适配子、核酶和小干扰RNAs(siRNAs).M.Faria，H.Ulrich，Curr.Cancer Drug Targets 2002，2355-368。反义药剂是这些药剂中最先进的种类，包括市场上出售的用于治疗细胞巨化病毒(CMV)视网膜炎的一种产品(福米韦生)，处于治疗克罗恩氏病(Crohn’s disease)的高级临床试验阶段的另一种产品(alicaforsen)，以及处于治疗癌症的临床试验阶段的GenasenseTM(奥利默森钠(oblimersen sodium))、AffinitacTM和Oncomyc-NGTM。反义药剂通常是与目标mRNA的特异性互补区域杂交的短的化学改性寡核苷酸链。通过RNAse H识别所得的mRNA双链且使其降解，由此摧毁mRNA。由于mRNA指令不能到达核糖体，因此防止了产生由目标mRNA进行编码的蛋白质。通过抑制产生疾病所涉及的蛋白质，反义药物可产生治疗效果。适配子是基于其与目标分子结合的能力而从寡核苷酸的随机或有偏池(biased pool)中选择出来的DNA或RNA分子。可选择与核酸、蛋白质、小的有机化合物和特异性细胞表面结合的适配子，且已经开发了与疾病状态相关的蛋白质结合的一些适配子。适配子通常更易于制造且与成为抗体相比更易于产生化学改性，且它们可通过随机改性和基于亲和力选择的迭代过程而产生“进化”从而与目标更紧密地结合。进化的适配子通常具有类抗体的特异性，且因此预期可用于如治疗学以及体外和体内诊断的应用情况中，抗体在所述应用情况中已经证明是有用的。至少一种产品，MacugenTM(哌加他尼钠(pegaptanibsodium)，对血管内皮生长因子(VEGF)有高度亲和力的聚乙二醇化(PEGylated)适配子)处于治疗与年龄相关的黄斑性视力退化的高级临床试验阶段。核酶或RNA酶是可对化学反应进行催化的RNA分子。迄今为止已经发现所有核酶天然地可对RNA的切割进行催化。它们的尺寸在大的“锤头”核酶与所谓“小酶”之间的范围内，所述小酶是包含活性所需的最小结构的合成构造。还已经制备了具有相似性质的DNA基的酶(脱氧核糖核酸酶(deoxyribozyme)或DNA酶(DNAzyme))。核酶识别和切割特异性mRNA分子的能力使得它们作为治疗药剂的潜在可能性相当大。被设计用以对特异性mRNA的切割进行催化的核酶可用作治疗药剂，方式与互补反义核酸用作治疗药剂的方式相同，但优点是单个核酶分子可摧毁mRNA的多个副本。使对血管内皮生长因子受体亚型进行编码的mRNA产生分裂的合成核酶(AngiozymeTM)目前处于治疗癌症的临床试验阶段。RNA干扰(RNAi)是通过双链RNA低聚体所致的基因特异性后转录沉默现象(Elbashir等.Nature 2001，411494-498；Caplen等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2001，989742-9747)。小抑制RNAs(siRNAs)，如反义寡核苷酸和核酶由于减少了有害蛋白质表达而具有用作治疗药剂的可能。双链siRNA由蛋白质络合物(RNA诱发的沉默络合物)识别，所述蛋白质络合物去掉了一条链，有利于剩余一条链与目标mRNA的杂交，且随后使目标链分裂。能够在细胞内产生siRNA的DNA基的载体也受到关注，关注原因与短发夹RNA受到有效加工从而在细胞内形成siRNA相同。已经描述了能够以外源和内源表达基因为特异性目标的siRNAs；参见例如Paddison等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，2002，991443-1448；Paddison等，Genes&Dev.2002，16；948-958；Sui等.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2002，85515-5520；以及Brummelkamp等，Science 2002，296550-553。核酸基治疗剂的用药方法主要限于注射技术，原因在于核酸在口服用药后会迅速降解，由于其尺寸较大且大体上是离子电荷而导致吸收不良，且核酸穿透皮肤或粘膜的能力可忽略不计。通常认为，核酸基治疗剂的有效传输是其成功用于药物中的主要障碍(C.Henry，Chem.Eng.News，Dec 2003，32-36)。例如，如果仅有1％的核酸基治疗剂的用药剂量为病患细胞摄入，则其用药量不得不达到该体积或这种注射量的100倍，从而使细胞摄入量达到该初始剂量的100％。特别是在需要重复定量给药的情况下，注射方法导致出现病患适应性的问题，且静脉注射需要训练有素的医务人员的介入以及随之而来的成本。因此需要一种核酸基治疗药剂的用药方法，所述方法不依赖重复注射且使得可在延长的时期内利用这种药剂进行的一致且延长的定量给药。
技术实现思路
本专利技术的一个实施例提供了一种适用于控释和缓释一种或多种核酸基治疗药剂的药物传输装置，所述装置可有效地获得所需的局部或全身生理学和/或药理学效应。所述装置可具有包括一定量核酸基治疗药剂的内部药物芯体和部分覆盖所述芯体的第一聚合物涂层，所述聚合物涂层对于所述治疗药剂而言是不可渗透的。所述装置可进一步包括至少覆盖所述第一聚合物层未覆盖的所述芯体部分的第二聚合物涂层，所述第二聚合物涂层对于所述治疗药剂而言是不可渗透的。所述第二聚合物层可位于所述芯体与所述第一聚合物层之间，或在其它可选实施例中，所述第一聚合物层可位于所述芯体与所述第二聚合物层之间。另一个实施例提供了一种治疗病患以获得所需的局部或全身生理学和/或药理学效应的方法，所述病患包括但不限于病人。所述方法包括将包含一种或多种核酸基治疗药剂的控释和缓释药物传输装置放置在需要释放药剂的区域中，且允许药剂从所述装置到达所述所需治疗区域。本专利技术的所述药物传输装置可被插入身体的任何所需区域内，所述所需区域包括，但不限于，皮内、肌肉内、腹膜内、眼内或皮下位点。可通过包括但不限于注射和外科手术植入的方法实现插入。适用于本专利技术中的核酸基治疗药剂包括，但不限于，福米韦生、alicaforsen、oblimersen、pegaptanib、AngiozymeTM、AffinitacTM和Oncomyc-NGTM。附图说明图1是根据本专利技术的控释和缓释药物传输装置的一个实施例的放大剖视图；图2是根据本专利技术的控释和缓释药物传输装置的第二实施例的放大剖视图； 图3是根据本专利技术的控释和缓释药物传输装置的第三实施例的放大剖视图；图4是沿线4-4截取的图2所示的实施例的剖视图；和图5示意性地示出了根据本专利技术的制造药物传输装置的方法的实施例。具体实施例方式如本文中使用地，术语“核酸”指的是多核苷酸如脱氧核糖核酸(DNA)且在适当的情况下指的是核糖核酸(RNA)。在就上下文而言适当或可应用于所述实施例的情况下，该术语应该被理解为包括单链多核苷酸(如反义物质)和双链多核苷酸(如siRNAs)。本文中使用的术语“核酸基治疗药剂”指的是三类化合物。该术语还包括药理学上可接受的盐、酯、化合物的前药、复合药和保护形式、下面所述的相似体和衍生物。本文中总称为“反义核酸”的第一类化合物包括核酸，优选为约50个单体单元或更少的低聚本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种控释和缓释药物传输装置，所述控释和缓释药物传输装置包括：（ａ）包括一定量核酸基治疗药剂的内部药物芯体，和（ｂ）部分覆盖所述芯体的第一聚合物涂层，其中所述聚合物涂层对于所述治疗药剂而言是不可渗透的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P阿什顿，
申请(专利权)人：普西维达公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]