【技术实现步骤摘要】
本专利技术一般性涉及新的具有menin-mll相互作用抑制活性的取代的杂环化合物、其制备方法、其药物组合物，还涉及这类化合物及其药物组合物治疗受益于抑制menin-mll互作用的疾病的用途，例如治疗急性白血病。
技术介绍
1、急性白血病通常由造血祖细胞获得性突变引起。在这些白血病疾病中，染色体异常常常是一个离散的突变特征。许多染色体异常是由于特定的易位导致融合基因的形成，而融合基因成为肿瘤发生的驱动因素。
2、成人和儿童的急性白血病都可能是由于位于染色体11q23上的mll基因重排引起的，mll重排产生一个嵌合基因，该基因编码致癌融合蛋白，该融合蛋白由mll的n末端与80多个已知融合伙伴之一的c末端融合而成(meyer et al.，2018)。mll融合蛋白与dna/染色质结合，通过解除融合蛋白靶基因的转录调控，诱导造血干细胞和祖细胞的白血病转化。根据起源的祖细胞，mllr可表现为急性淋巴细胞白血病(all)、急性髓系白血病(aml)或少数混合表型急性白血病(mpal)。此外，mll易位也可以观察到～33％的治疗相关急性白血病，通常在使用拓扑异构酶ii抑制剂治疗后发生(winters 2017)。
3、mll基因重排发生在5-10％的急性白血病中，尤其在婴儿急性白血病中更为普遍(高达70％的病例)(krivtsov 2007)。mllr-all发病率在前2年有一个高峰，在儿童期和青年期下降，然后随着年龄的增长又稳步上升。mllr aml患者也观察到了类似的模式，除了婴儿all出现的出生后高峰(meyer
4、menin蛋白由多发性内分泌肿瘤(men)基因编码，是一种广泛表达的核蛋白，与dna加工和修复蛋白、染色质修饰蛋白及多种转录因子相互作用。menin与mll融合蛋白的结合由mll1n端的氨基酸残基9-13介导，结合menin使这些融合定位于染色质，对mll融合蛋白的致癌活性是必需的(yokoyama2005；卡斯利尼2007)。这种关联已被证明组成性地上调hox和mesi癌基因的表达，并损害造血细胞的增殖和分化，导致白血病的发展。由于menin在mll相关白血病中是一种常见的致癌辅因子，因此menin和mll融合蛋白或mll的相互作用是一个潜在的治疗靶点。
5、最近的研究表明，核磷蛋白1(npm1c)细胞也依赖于menin与wtmll的相互作用来维持这种白血病的发生，并且这些细胞对menin-mll结合的阻断很敏感(uckelmann 2020)。mllr和npm1c的靶向方式相同，因为mll融合蛋白和wt-mll共用一个n末端结构域。因此npm1c急性髓细胞白血病也是成人急性白血病临床发展计划的一个重点。
6、menin-mll相互作用抑制剂在含有mllr融合的一系列细胞中显示了活性，破坏了menin与白血病形成活性所需的mll1融合蛋白之间的相互作用，从而影响关键癌基因的表达，导致生长停止和细胞增殖抑制。此类抑制剂在多种白血病异种移植模型中均表现出较强的单剂活性，在非临床模型中口服给药后具有很好的生存效益(cierpicki 2014；博金2015)。总之，这些数据表明，药物抑制menin-mll相互作用是治疗mllr急性白血病的潜在靶向策略。
7、目前尚且没有menin-mll抑制剂被批准上市，有三个抑制剂近来先后进入临床研究阶段。syndax的抑制剂sndx-5613首先在2019年8月22日进入i/ii期临床研究(nct04065399)，针对拥有mll重排或npm1突变的急性髓系白血病(aml)、急性淋巴细胞白血病(all)、混合谱系急性白血病(mlal)、混合表型急性白血病(mpal)、不明谱系急性白血病(alal)。紧接着kura的抑制剂ko-539于2019年8月26日开始i/ii期临床研究(nct04067336)，针对晚期恶性肿瘤、aml、混合谱系白血病(mll)、mlal、mpal、alal。最近janssen于2021年3月21日开始jnj-75276617的临床i期研究(nct04065399)，针对急性白血病、aml、all。前两个抑制剂的分子结构已经披露，后一个结构尚未披露。拜耳，agios，密歇根大学，宾夕法尼亚大学，住友等也有专利布置。
8、小分子抑制menin与mll融合蛋白之间的相互作用已被证明是治疗mll-r白血病的潜在治疗策略，被证实具有临床转化价值。更有效和选择性的小分子抑制剂对于体内研究至关重要，我们以计算机辅助药物设计为手段，发现结构新颖的化合物，并通过结构修饰达到我们想要的具有更强的效力和更好的药物性质的目的。
技术实现思路
1、本专利技术提供一种式(i)表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，
2、式(i)表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，
3、
4、其中，
5、x为其中*位置与so2连接或者与母核连接，
6、v为n或者ch，
7、a环为7-12元含氮螺环，
8、c环为3-12元含氮杂环，
9、d环为3-12元含氮杂环，
10、r1为氢、卤素、c1-6烷基、或者c1-6卤代烷基，
11、r2各自独立地为氢、卤素、cn、no2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、cf3、-nr13r14、或者-or13，
12、r3为卤素，
13、r20和r21各自独立地为氢或者c1-6烷基，
14、r4和r5各自独立地为氢、卤素、cn、c1-6烷基、或者c1-6卤代烷基，
15、r11和r12各自独立地选自h、卤素和c1-6烷基，或者r11和r12连接到一起形成3-5元碳环，
16、r41为h、c1-6烷本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中V为N，R3为氟，R11和R12为氢。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中R1为氢或者C1-6烷基，D环为7-12元含氮螺环。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中R41为C1-6烷基、-(CO)-R15、-(CO)-OR13和-(CO)-NR13R14，所述烷基可任选地被卤素、-CN、-NR13R14、-OR13或者3-8元杂环烷基取代，R13和R14如权利要求1所定义。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中R2各自独立地为氢、卤素、CN、NO2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CF3、
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中R13和R14各自独立地选自氢和C1-6烷基，R15选自C1-6烷基和C3-8环烷基。
7.以下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药：
8.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，并任选地包含药学上可接受的载体。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药、或者根据权利要求8所述的药物组合物在制备用来治疗与MLL活性相关的疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述与MLL活性相关的疾病为癌症，优选为急性白血病(包括MLL急性白血病、MLL部分串联重复急性白血病、NPM突变急性白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病和CALM急性白血病)、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤(包括B细胞淋巴瘤)、骨髓瘤(包括多发性骨髓瘤)、脑肿瘤、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊和胆管癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、绒毛膜上皮瘤、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、尿路上皮癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、维尔姆斯肿瘤、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、软骨肉瘤、软组织肉瘤或皮肤癌。
...【技术特征摘要】
1.式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中v为n，r3为氟，r11和r12为氢。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中r1为氢或者c1-6烷基，d环为7-12元含氮螺环。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中r41为c1-6烷基、-(co)-r15、-(co)-or13和-(co)-nr13r14，所述烷基可任选地被卤素、-cn、-nr13r14、-or13或者3-8元杂环烷基取代，r13和r14如权利要求1所定义。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中r2各自独立地为氢、卤素、cn、no2、-oh、-nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、cf3、-nh-c1-6烷基、或者-o-c1-6烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中r13和r14各自独立地选自氢和c1-6烷基，r15选自c1-6烷基和c3-8...
【专利技术属性】
技术研发人员：袁保昆，陈坤成，白云，许新合，刘志华，陈曦，任仁，雷永珂，段小伟，李红娟，
申请(专利权)人：首药控股北京股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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