一类酰胺和脲类化合物及其用途制造技术

技术编号：40469972 阅读：17 留言：0更新日期：2024-02-26 19:08

本发明专利技术提供一类式(I)所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术化合物具有治疗癌症的医药用途，能显著抑制PKMYT1酶活性。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药，具体而言，涉及一类具有pkmyt1抑制活性的新颖化合物及其在治疗和预防通过pkmyt1介导的疾病、病症和病况，如肿瘤的用途。

技术介绍

1、pkmyt1(也称为myt1)，是wee1家族的成员，对哺乳动物细胞的高尔基体和内质网装配起关键作用。在真核体细胞中，pkmyt1选择性地调节cdk1(通过tyr15和thr14的磷酸化)，并在g2/m期细胞周期检查点中发挥作用。作为dna损伤反应(ddr)通路的一部分，pkmyt1作为调节剂的作用在正常细胞周期进程和对dna损伤的反应中至关重要。在非恶性真核体细胞中，pkmyt1充当肿瘤抑制因子，与其他ddr相关蛋白相似，它们的主要生物学功能是防止dna改变的细胞复制。

2、pkmyt1在多种癌症中表达上调，并具有促进肿瘤生长作用，例如子宫内膜癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌等，特别是在ccne1扩增和fbxw7改变的肿瘤中，因此pkmyt1抑制剂能够抑制肿瘤的生长。

3、已有相关专利公开了pkmyt1抑制剂，比如wo2021195781、wo2021195782。

技术实现思路

1、本专利技术提供了一类新型结构的pkmyt1抑制剂化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐。

2、具体来说，本专利技术提供一种式(i)所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：

3、

4、其中，

5、r1独立地选自-nr1ar1b，r1a、r1b各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、-ch(o)、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-6烷基)、-c(o)n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基、5-12元杂芳基；所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基、5-12元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代基、醛基、羧基、-c(o)oc1-6烷基、-oc(o)c1-6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nhc1-6烷基、-c(o)n(c1-6烷基)2、-nhc(o)c1-6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)n(c1-6烷基)2、-nhc(o)nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)c(o)c1-6烷基、-so2nhc1-6烷基、-so2n(c1-6烷基)2、-nhs(o)2(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)s(o)2(c1-6烷基)、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c3-10环烷基、3-12元杂环烷基、c6-14芳基、5-12元杂芳基；或r1a和r1b与它们所连接的氮原子一起形成被氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c3-10环烷基、3-12元杂环烷基、c6-14芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的3-12元杂环基或5-12元杂芳基；

6、r2独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、羧基、-r2a、-nr2ar2b、-c(o)nr2ar2b、-n(r2c)c(o)nr2ar2b、-c(o)r2a、-c(o)or2a、-oc(o)r2a、-oc(o)or2a、-c(o)nr2aor2b、-oc(o)nr2ar2b、-n(r2a)c(o)r2b、-n(r2a)c(o)or2b、-s(o)r2a、-s(o)2r2a、-so2nr2ar2b、-n(r2a)s(o)2r2b、-os(o)2r2a、-n(r2c)s(o)2nr2ar2b、-os(o)2nr2ar2b；

7、r2a、r2b、r2c各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c3-10环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基、5-12元杂芳基；所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c3-10环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基、5-12元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c3-10环烷基、3-12元杂环烷基、c6-14芳基、5-12元杂芳基；或当r2a和r2b连接至同一氮原子时，r2a和r2b与它们所连接的氮原子一起形成被氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c3-10环烷基、3-12元杂环烷基、c6-14芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的3-12元杂环基或5-12元杂芳基；

8、r3独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、羧基、-r3d、-or3d、-r3d-nr3ar3b、-r3d-c(o)nr3ar3b、-r3d-n(r3a)c(o)r3b、-r3d-c(o)r3a、-r3d-s(o)r3a、-r3d-s(o)2r3a、-r3d-n(r3a)s(o)2r3b、-r3d-s(o)2nr3ar3b、-r3d-n(r3c)c(o)nr3ar3b、-r3d-or3ac(o)r3b、-r3d-n(r3c)-r3d-nr3ar3b、-r3d-c(o)or3a、-r3d-oc(o)r3a、-r3d-oc(o)or3a、-r3d-c(o)nr3aor3b、-r3d-oc(o)nr3ar3b、-r3d-n(r3a)c(o)or3b、-r3d-os(o)2r3a、-r3d-nr3cs(o)2nr3ar3b、-r3d-os(o)2nr3ar3b；

9、r3a、r3b、r3c各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c3-10环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基、5-12元杂芳基；所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c3-10环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基、5-12元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c3-10环烷基、3-12元杂环烷基、c6-14芳基、5-12元杂芳基；或当r3a和r3b连接至同一氮原子时，r3a和r3b与它们所连接的氮原子一起形成被氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c3-10环烷基、3-12元杂环烷基、c6-14芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的3-12元杂环基或5-12元杂芳基；

10、r3d独立地选自键、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-14碳环基、3-12元杂环基、c6-14本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种如式(I)所示化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：

2.根据权利要求1所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1独立地选自-NR1aR1b，R1a、R1b各自独立地选自氢、C1-6烷基；所述C1-6烷基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氧代基、醛基、羧基、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)C1-6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)C(O)C1-6烷基、-SO2NHC1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-NHS(O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(O)2(C1-6烷基)、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-8芳基、5-10元杂芳基；

3.根据权利要求1～2中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R2独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、-R2a、-NR2aR2b、-C(O)NR2aR2b、-N(R2c)C(O)NR2aR2b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-OC(O)R2a、-OC(O)OR2a、-C(O)NR2aOR2b、-OC(O)NR2aR2b、-N(R2a)C(O)R2b、-N(R2a)C(O)OR2b、-S(O)R2a、-S(O)2R2a、-SO2NR2aR2b、-N(R2a)S(O)2R2b；

4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R3独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、羧基、-R3d、-OR3d、-R3d-NR3aR3b、-R3d-C(O)NR3aR3b、-R3d-N(R3a)C(O)R3b、-R3d-C(O)R3a、-R3d-S(O)R3a、-R3d-S(O)2R3a、-R3d-N(R3a)S(O)2R3b、-R3d-S(O)2NR3aR3b；

5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R4独立地选自氢、氘、氨基、羟基、-R4d、-OR4d、-R4d-NR4aR4b、-R4d-C(O)NR4aR4b、-R4d-N(R4a)C(O)R4b、-R4d-C(O)R4a、-R4d-S(O)2R4a、-R4d-N(R4a)S(O)2R4b、-R4d-S(O)2NR4aR4b、-R4d-N(R4c)C(O)NR4aR4b、-R4d-N(R4c)-R4d-NR4aR4b、-R4d-C(O)OR4a、-R4d-OC(O)R4a、-R4d-N(R4a)C(O)OR4b、-R4d-OS(O)2R4a、-R4d-NR4cS(O)2NR4aR4b、-R4d-OS(O)2NR4aR4b、-R4d-C(O)R4cNR4aR4b；

6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：环A独立地选自C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；

7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R5独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、-NR5aR5b、-N(R5a)C(O)R5b、-C(O)NR5aR5b、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-OC(O)R5a、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基；

8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：独立地选自以下结构：

9.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：X为CR6，且Y...

【技术特征摘要】

1.一种如式(i)所示化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：

2.根据权利要求1所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：r1独立地选自-nr1ar1b，r1a、r1b各自独立地选自氢、c1-6烷基；所述c1-6烷基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氧代基、醛基、羧基、-c(o)oc1-6烷基、-oc(o)c1-6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nhc1-6烷基、-c(o)n(c1-6烷基)2、-nhc(o)c1-6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)n(c1-6烷基)2、-nhc(o)nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)c(o)c1-6烷基、-so2nhc1-6烷基、-so2n(c1-6烷基)2、-nhs(o)2(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)s(o)2(c1-6烷基)、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基、c6-8芳基、5-10元杂芳基；

3.根据权利要求1～2中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：r2独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、-r2a、-nr2ar2b、-c(o)nr2ar2b、-n(r2c)c(o)nr2ar2b、-c(o)r2a、-c(o)or2a、-oc(o)r2a、-oc(o)or2a、-c(o)nr2aor2b、-oc(o)nr2ar2b、-n(r2a)c(o)r2b、-n(r2a)c(o)or2b、-s(o)r2a、-s(o)2r2a、-so2nr2ar2b、-n(r2a)s(o)2r2b；

4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：r3独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、羧基、-r3d、-or3d、-r3d-nr3ar3b、-r3d-c(o)nr3ar3b、-r3d-n(r3a)c(o)r3b、-r3d-c(o)r3a、-r3d-s(o)r3a、-r3d-s(o)2r3a、-r3d-n(r3a)s(o)2r3b、-r3d-s(o)2nr3ar3b；

5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：r4独立地选自氢、氘、氨基、羟基、-r4d、-or4d、-r4d-nr4ar4b、-r4d-c(o)nr4ar4b、-r4d-n(r4a)c(o)r4b、-r4d-c(o)r4a、-r4d-s(o...

【专利技术属性】
技术研发人员：王矿磊，王振玉，赵传武，宋云龙，刘喜宝，滑新星，韩月，田佳卉，郭谦，姜文静，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：

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