【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、自身免疫性病症是由针对身体自身组织的功能失调的免疫应答引起的，其产生临床表现、病程和结果不同的慢性多系统缺陷。
2、调节性t细胞(treg)治疗自身免疫性疾病的治疗应用受到抗原特异性treg缺乏的限制。
3、赋予效应t细胞所需的抗原特异性的一种方法是使用具有抗体类型特异性的嵌合t细胞抗原受体。用抗体类型特异性的嵌合抗原受体(car)重定向的细胞毒性t细胞进行的细胞疗法已显示出治疗血液恶性肿瘤的功效。
4、因此，使用这种嵌合免疫受体将treg重定向到自身免疫攻击的部位将是一种有用的治疗方法，可缓解其中不受控制的自身免疫应答起主要作用的大范围的疾病。
5、如果能根据需要生产针对所需自身免疫靶标的抗原特异性treg，则可实现自身免疫性疾病的抗原特异性免疫抑制。
6、因此，迫切需要治疗免疫相关病症或由缺陷性t细胞耐受介导的免疫病症的组合物和方法。
技术实现思路
1、本专利技术涉及用于调节t细胞的活化和调节免疫应答的试剂、组合物和方法，包括但不限于1型糖尿病(t1d)、自身免疫耐受和移植耐受。
2、一般来说，本文描述的是开发胰腺β细胞特异性car-treg，其具有针对t1d的预防和治疗能力。
3、本公开描述了使用car技术产生有效的、功能性的和稳定的gad65抗原特异性cartreg，其可预防自身免疫性糖尿病或t1d的发展。
4、本文还描述了用于预防和治疗其他自身免疫性疾病和实体器
5、在特定的实施方案中，受试者患有自身免疫性疾病、宿主抗移植物病(hvgd)，或受试者是器官移植接受者。
6、本文提供了免疫应答细胞，其包含与细胞中的谷氨酸脱羧酶65kda(gad65)结合的嵌合抗原受体(car)；该car包含：a)cd3ζ多肽的细胞内信号传导结构域和cd28铰链-跨膜-细胞内区域的细胞内信号传导结构域，以及b)细胞外多肽，其包含seq id no:7或seq idno:8的氨基酸序列或与seq id no:7或seq id no:8具有至少95％同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，细胞外多肽包含seq id no:7。在某些实施方案中，细胞外多肽包含seqid no:8。在某些实施方案中，细胞外多肽由seq id no:7组成。在某些实施方案中，细胞外多肽由seq id no:8组成。seq id no:7具有以下氨基酸序列：mdmrvpaqllgllllwlpgakcdiqltqsptflsasvgdrvtitcrasqgissylawyqqkpgkapnlliyvastlqsgvpsrfsgsgsgteftltisslqpedfatyycqqlnnypltfgggtkveikrpppprpppprpppprqlqlqesgpgllkpsetlsltcsvsggsigsssyswgwirqppgkgleyigiiyhsgrtyynpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadtamyycarqvpyqplldggnwfdpwgqgtlvtvss。seq id no:8具有以下氨基酸序列：mawtvlllgllshctgsvtsyvlthppsvsvapgktgtitcggsnigsksvhwyqqkpgqapklviyydsdrpsgiperfsgstsgntatltissveagdeadyycqvwdssgdhmvvffggtkltvlpppprpppprpppprqvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgltfshhgmhwvrqapgkglewvafisydetkkyyvksvmgrftiardnskntlylhlkslrpddaavyycakafsttifgvvtygmdvwgqgttvivss。
7、在某些实施方案中，免疫应答细胞还包括cd28铰链-跨膜-细胞内区域的细胞内信号传导结构域与细胞外多肽之间的间隔子。在特定实施方案中，所述间隔子包含甘氨酸、丝氨酸或苏氨酸。在特定实施方案中，cd28铰链-跨膜-细胞内区域的细胞内信号传导结构域通过肽键与间隔子连接。在特定实施方案中，细胞外多肽通过肽键与间隔子连接。在特定实施方案中，cd3ζ多肽通过肽键与cd28铰链-跨膜-细胞内区域的细胞内信号传导结构域连接。在特定实施方案中，细胞外多肽包含seq id no:7。在特定实施方案中，细胞外多肽包含seq id no:8。在特定实施方案中，细胞外多肽由seq id no:7组成。在特定实施方案中，细胞外多肽由seq id no:8组成。
8、在某些实施方案中，免疫应答细胞选自由以下组成的组：t细胞、细胞毒性t细胞、调节性t细胞及其组合。在某些实施方案中，该细胞包含胰腺β细胞特异性嵌合抗原受体(car)调节性t细胞(treg)，其表达至少一种细胞外多肽并且能够影响teff细胞。在某些实施方案中，细胞外多肽通过结合靶细胞中的特异性抗原来增强受试者中的免疫应答。在特定实施方案中，靶细胞是受自身免疫性内分泌病、器官特异性自身免疫性疾病或同种免疫移植不耐受影响的受试者中的细胞。
9、进一步提供了一种药物组合物，其包含有效量的如本文所述的免疫应答细胞和药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，免疫应答细胞是t细胞。进一步提供了一种用于预防或治疗1型糖尿病(t1d)的试剂盒，其包括：a)如本文所述的药物组合物，和b)用于治疗性处理t1d的说明书。
10、进一步提供了延长患有1型糖尿病(t1d)的受试者的存活的方法，该方法包括向受试者施用有效量的本文所述的免疫应答细胞，从而延长受试者的存活。在某些实施方案中，受试者是人。在某些实施方案中，免疫应答细胞选自由以下组成的组：t细胞，细胞毒性t细胞，调节性t细胞及其组合。
11、进一步提供了一种预防或治疗1型糖尿病(t1d)的方法，该方法包括向受试者施用有效量的本文所述的免疫应答细胞，从而治疗或预防受试者的t1d。在某些实施方案中，受试者是人。在某些实施方案中，免疫应答细胞选自由以下组成的组：t细胞、细胞毒性t细胞、调节性t细胞及其组合。
12、本文还提供了具有嵌合抗原受体(car)的免疫应答细胞，所述car与细胞中的谷氨酸脱羧酶65kda(gad65)结合。
13、所述car包含：a)cd3ζ多肽的细胞内信号传导结构域和cd28铰链-跨膜-细胞内区域的细胞内信号传导结构域，以及b)细胞外多肽，其识别：选自具有seq id no:1-6的氨基酸的氨基酸序列的至少一部分；或者，选自具有seq id no:1-6的氨基酸的至少一个完整的氨基酸序列。
14、在某些实施方案中，免疫应答细胞选自由以下组成的组：t细胞、细胞毒性t细胞、调节性t细胞及其组合。
15、在某些实施方案中，该细胞包含表达至少一种细胞外多肽并能够影响teff细胞的胰腺β细胞特异性嵌合抗原受体(car)调节性t细胞(treg)。本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种免疫应答细胞，其包含：
2.权利要求1所述的免疫应答细胞，其进一步包含在所述CD28铰链-跨膜-细胞内区域的细胞内信号传导结构域与所述细胞外多肽之间的间隔子。
3.权利要求2所述的免疫应答细胞，其中所述间隔子包含甘氨酸、丝氨酸或苏氨酸。
4.权利要求2所述的免疫应答细胞，其中所述CD28铰链-跨膜-细胞内区域的细胞内信号传导结构域通过肽键与所述间隔子连接。
5.权利要求4所述的免疫应答细胞，其中所述细胞外多肽通过肽键与所述间隔子连接。
6.权利要求5所述的免疫应答细胞，其中所述CD3ζ多肽通过肽键与所述CD28铰链-跨膜-细胞内区域的细胞内信号传导结构域连接。
7.权利要求6所述的免疫应答细胞，其中所述细胞是调节性T细胞。
8.权利要求1所述的免疫应答细胞，其中所述免疫应答细胞选自由以下组成的组：T细胞、细胞毒性T细胞、调节性T细胞及其组合。
9.权利要求1所述的免疫应答细胞，其中所述细胞包含胰腺β细胞特异性嵌合抗原受体(CAR)调节性T细胞(Treg)，其表达至少一种细胞外多
10.权利要求1所述的免疫应答细胞，其中所述细胞外多肽包含SEQ ID NO:7。
11.权利要求1所述的免疫应答细胞，其中所述细胞外多肽包含SEQ ID NO:8。
12.权利要求7所述的免疫应答细胞，其中所述细胞外多肽包含SEQ ID NO:7。
13.权利要求7所述的免疫应答细胞，其中所述细胞外多肽包含SEQ ID NO:8。
14.一种药物组合物，其包含有效量的权利要求1所述的免疫应答细胞和药学上可接受的赋形剂。
15.一种延长患有1型糖尿病(T1D)的受试者的存活的方法，所述方法包括：
16.权利要求15所述的方法，其中所述受试者是人。
17.权利要求15所述的方法，其中所述免疫应答细胞选自由以下组成的组：T细胞、细胞毒性T细胞、调节性T细胞及其组合。
18.一种预防或治疗1型糖尿病(T1D)的方法，所述方法包括：
19.权利要求18所述的方法，其中所述受试者是人。
20.权利要求18所述的方法，其中所述免疫应答细胞选自由以下组成的组：T细胞、细胞毒性T细胞、调节性T细胞及其组合。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种免疫应答细胞，其包含：
2.权利要求1所述的免疫应答细胞，其进一步包含在所述cd28铰链-跨膜-细胞内区域的细胞内信号传导结构域与所述细胞外多肽之间的间隔子。
3.权利要求2所述的免疫应答细胞，其中所述间隔子包含甘氨酸、丝氨酸或苏氨酸。
4.权利要求2所述的免疫应答细胞，其中所述cd28铰链-跨膜-细胞内区域的细胞内信号传导结构域通过肽键与所述间隔子连接。
5.权利要求4所述的免疫应答细胞，其中所述细胞外多肽通过肽键与所述间隔子连接。
6.权利要求5所述的免疫应答细胞，其中所述cd3ζ多肽通过肽键与所述cd28铰链-跨膜-细胞内区域的细胞内信号传导结构域连接。
7.权利要求6所述的免疫应答细胞，其中所述细胞是调节性t细胞。
8.权利要求1所述的免疫应答细胞，其中所述免疫应答细胞选自由以下组成的组：t细胞、细胞毒性t细胞、调节性t细胞及其组合。
9.权利要求1所述的免疫应答细胞，其中所述细胞包含胰腺β细胞特异性嵌合抗原受体(car)调节性t细胞(treg)，其表达至少一种细胞外多肽并且能够影响teff细胞。
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