【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，具体地说是一种球状克拉维酸钾、其制备方法及复合制剂。
技术介绍
1、克拉维酸钾为(z)-(2s，5r)-3-(2-羟亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钾。按无水物计算，含克拉维酸(c8h9no5)应为81.0％～85.6％。其为白色至微黄色结晶性粉末；微臭；极易引湿。
2、克拉维酸钾是世界上应用最为广泛的β-内酰胺酶抑制剂之一。beecham公司在1976年首次从棒状链霉菌分离得到克拉维酸。克拉维酸可与酶牢固结合而使酶失去活性，且不会因为克拉维酸钾的消失而复活。克拉维酸钾单独使用并无太大的临床意义，通常与其他β-内酰胺类抗生素联合使用，克拉维酸钾通常与阿莫西林钠、替卡西林钠制备成复合制剂。
3、克拉维酸钾的制备方法包括反应结晶法、溶析结晶法、反向流加溶析结晶法。反应结晶法应用最为广泛，反应结晶法通常包含两步。第一步：制备克拉维酸胺盐中间体，一般所用的胺盐中间体为克拉维酸叔丁胺、克拉维酸叔辛胺、多聚胺等；第二步：离子交换成盐反应，通常选用异辛酸钾作为成盐剂。
4、目前国内外报道文献及专利中克拉维酸钾的形态主要是棒状，“棒酸钾”也因此得名，制药企业所生产克拉维酸钾也是棒状。
5、中国专利cn 109535184 b公开了一种克拉维酸叔辛胺制备克拉维酸钾的方法，该方法包括：(1)克拉维酸叔辛胺的溶解和过滤；(2)成盐剂溶解及过滤；(3)克拉维酸叔辛胺与异辛酸钾结晶反应。该专利通过优化工艺方法获得了高品质、高纯度的克拉维酸钾，但依据该
6、中国专利申请文件cn104910194a公开了一种克拉维酸钾的制备方法及其复方制剂，棒状链霉菌发酵液首先过滤；滤液脱色后加入萃取剂，转移至耐压容器，去除气泡后密封振荡，控温冷冻至水相冻结后取出，去除水相得到萃取液；萃取液搅拌中加入碳酸钾溶液，转移至耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出，去除有机相，待固体融化后，缓慢滴加丙酮，搅拌，过滤、洗涤、干燥，得到克拉维酸钾；将克拉维酸钾与阿莫西林无菌混合或克拉维酸钾与替卡西林无菌混合。该专利申请文件公开的制备方法工艺简单，成本低，制得的产品杂质含量低，纯度高。
7、目前，关于单独制备克拉维酸钾的专利相对较少，而制备复合制剂的专利相对较多。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种球状克拉维酸钾、其制备方法及复合制剂，本专利技术制备出了新型结构的克拉维酸钾，且所得球状克拉维酸钾粒度均一、流动性好。
2、本专利技术是这样实现的：
3、本专利技术所提供的球状克拉维酸钾，其形貌为球形结构，该球状克拉维酸钾的球径为25～150μm。
4、进一步的，该球状克拉维酸钾的休止角为20°～30°。
5、进一步的，该球状克拉维酸钾的制备工艺如下：首先采用有机溶剂溶解胺盐，制成胺盐溶解液；接着采用有机溶剂溶解异辛酸钾制成异辛酸钾溶液；再使胺盐溶解液脱炭，然后流加异辛酸钾溶液，结晶；最后过滤洗涤干燥。
6、本专利技术提供了一种制备产品粒度均一、流动性好的球状克拉维酸钾的制备方法，具体制备方法如下：首先使用克拉维酸叔丁胺盐制备胺盐溶解液，胺盐溶解液配制过程中仅使用有机溶剂，而不用水，有机溶剂为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的至少两种；对配制好的胺盐溶液进行脱炭处理并过滤；配制异辛酸钾溶液，异辛酸钾溶液配制时所用有机溶剂与胺盐溶解液配制时所用有机溶剂相同；将过滤好的胺盐溶解液控制在16-20℃范围内，流加异辛酸钾进行结晶处理，结晶结束后将体系降温至3-5℃，保温养晶2h，结晶液过滤，2～6℃的异丙醇洗涤3～4次。湿粉真空干燥，先冷抽1h，35℃干燥6h。
7、本专利技术提供的球状克拉维酸钾的制备方法，具体步骤如下：
8、(1)胺盐溶解阶段：5g克拉维酸叔丁胺盐加85ml乙醇和32.5ml异丙醇，22～26℃搅拌溶解，ph≥7.0，溶解液中缓慢流加冰乙酸(约0.5～1.2ml)，调ph值至6.00。
9、(2)kee溶液配制：将4g异辛酸钾加入25ml异丙醇和25ml乙醇中搅拌完全溶解，即为kee溶液。
10、(3)溶解液脱炭：在步骤(1)所得胺盐溶解液中加入1.3g活性炭，搅拌30min后过滤，少量异丙醇洗炭。
11、(4)结晶：结晶液控温16～20℃，搅拌，匀速流加kee溶液，流加用时30min。流加结束后降温至2～6℃，搅拌保温≥2h。
12、(5)过滤洗涤干燥：结晶液过滤，2～6℃的异丙醇洗涤3～4次。湿粉真空干燥，先冷抽1h，35℃干燥6h。
13、上面步骤(1)、步骤(2)中所使用的有机溶剂(乙醇和异丙醇)可以替换为乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂，也可以替换为异丙醇和乙酸乙酯的混合溶剂，还可以替换为乙醇、异丙醇和乙酸乙酯的混合溶剂。
14、本专利技术还提供了一种复合制剂，该复合制剂由上述球状克拉维酸钾与阿莫西林钠、替卡西林钠或阿莫西林制成。
15、本专利技术的创新点及有益之处在于：
16、本专利技术采用溶媒法制备克拉维酸钾，以乙酸乙酯、异丙醇、乙醇等中的两种或三种混合溶液作为复合溶媒，复合溶媒中不加水，再配合特定的工艺参数，来对克拉维酸钾的晶体构象以及结晶体系的热力学状态和溶解度产生影响，制备了球状克拉维酸钾，所得球状克拉维酸钾粒度分布均一、流动性好、易于分装。所得球状克拉维酸钾可与阿莫西林钠、替卡西林钠或阿莫西林一起制成复合制剂。
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1.一种球状克拉维酸钾，其特征是，该球状克拉维酸钾的球径为25～150μm。
2.根据权利要求1所述的球状克拉维酸钾，其特征是，该球状克拉维酸钾的休止角为20°～30°。
3.根据权利要求1所述的球状克拉维酸钾，其特征是，该球状克拉维酸钾的制备工艺如下：首先采用有机溶剂溶解胺盐，制成胺盐溶解液；接着采用有机溶剂溶解异辛酸钾制成异辛酸钾溶液；再使胺盐溶解液脱炭，然后流加异辛酸钾溶液，结晶；最后过滤洗涤干燥。
4.一种球状克拉维酸钾的制备方法，其特征是，包括如下步骤：
5.根据权利要求4所述的球状克拉维酸钾的制备方法，其特征是，步骤(4)中流加异辛酸钾溶液用时30-60min。
6.根据权利要求4所述的球状克拉维酸钾的制备方法，其特征是，步骤(1)中，采用有机溶剂溶解克拉维酸叔丁胺时，在22～26℃搅拌溶解，pH≥7.0，溶解液中缓慢流加冰乙酸，调pH值至6.00。
7.根据权利要求4所述的球状克拉维酸钾的制备方法，其特征是，步骤(3)中，过滤后用异丙醇洗炭。
8.根据权利要求4所述的球状克拉维酸钾的
9.根据权利要求4所述的球状克拉维酸钾的制备方法，其特征是，步骤(5)具体是：结晶液过滤，2～6℃的异丙醇洗涤3～4次；湿粉真空干燥，先冷抽1h，35℃干燥6h。
10.一种复合制剂，其特征是，该复合制剂由球状克拉维酸钾与阿莫西林钠、替卡西林钠或阿莫西林制成；所述球状克拉维酸钾为权利要求1～3任一项所述的球状克拉维酸钾或依据权利要求4～9任一项方法所制备的球状克拉维酸钾。
...【技术特征摘要】
1.一种球状克拉维酸钾，其特征是，该球状克拉维酸钾的球径为25～150μm。
2.根据权利要求1所述的球状克拉维酸钾，其特征是，该球状克拉维酸钾的休止角为20°～30°。
3.根据权利要求1所述的球状克拉维酸钾，其特征是，该球状克拉维酸钾的制备工艺如下：首先采用有机溶剂溶解胺盐，制成胺盐溶解液；接着采用有机溶剂溶解异辛酸钾制成异辛酸钾溶液；再使胺盐溶解液脱炭，然后流加异辛酸钾溶液，结晶；最后过滤洗涤干燥。
4.一种球状克拉维酸钾的制备方法，其特征是，包括如下步骤：
5.根据权利要求4所述的球状克拉维酸钾的制备方法，其特征是，步骤(4)中流加异辛酸钾溶液用时30-60min。
6.根据权利要求4所述的球状克拉维酸钾的制备方法，其特征是，步骤(1)中，采用有机溶剂溶解克拉维酸叔丁胺时，在22...
【专利技术属性】
技术研发人员：郝小良，吴浩，崔炎龙，王钽，李玉琢，张联聪，马玉哲，吴琴雪，
申请(专利权)人：华北制药集团先泰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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