【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物技术和医学，特别是涉及一种sirt1在慢性肾功能衰竭中的应用。
技术介绍
1、迄今临床上对于慢性肾脏病(ckd)的防治尚缺乏特异有效的药物治疗，可选择的药物有限，尤其对于儿童肾脏病人，用药安全性要求更高。一些靶向自噬的候选药物已被证明能抑制或激活自噬功能，但仍处于动物试验或早期临床试验阶段，对肾脏病的特异性疗效尚未作充分的临床验证。
技术实现思路
1、针对上述问题，本专利技术提供一种sirt1在慢性肾功能衰竭中的应用，为开发慢性肾功能衰竭(crf)药物提供新作用靶点。
2、为了达到上述目的，本专利技术提供了一种sirt1作为靶点在制备用于治疗慢性肾功能衰竭药物中的应用。
3、本专利技术人在研究实验过程中，采用5/6肾切除术建立的crf模型，发现通过介导sirt1能调控肾细胞自噬和/或抑制肾细胞凋亡，从而实现修复慢性肾功能衰竭的肾损伤。同时，本专利技术人为进一步探究sirt1是否参与修复慢性肾功能衰竭的肾损伤，采用sirt1激活剂白藜芦醇治疗大鼠crf模型，发现sirt1激活剂白藜芦醇可有效降低大鼠crf模型中scr、upr和bun水平的含量，模型组的肾组织损伤(如肾小球充血、间质增生和炎症细胞浸润)得到了显著缓解，抑制了crf模型组肾间质纤维化的发展，有效抑制了模型组大鼠肾小球系膜中细胞外基质的积聚。据此，实验证实，可通过激活sirt1，修复慢性肾功能衰竭的肾损伤。即可将sirt1作为靶点，设计针对该靶点的新型药物或治疗方式。
5、本专利技术人通过western blot试验发现，crf模型组中两种肾小球足细胞蛋白nephrin、podocin，sirt1蛋白，ampk蛋白和自噬起始激酶ulk1(unc-51样激酶-1)的磷酸化蛋白表达量显著降低，mtor磷酸化蛋白的表达量水平显著增加。同时，本专利技术人为进一步探究sirt1/ampk/mtor信号通路是否参与修复慢性肾功能衰竭的肾损伤，采用sirt1激活剂白藜芦醇治疗大鼠crf模型，crf模型肾组织中nephrin、podocin、sirt1和磷酸化ulk1的丰度显著升高，大鼠crf模型中mtor蛋白的磷酸化被白藜芦醇治疗大大抑制。据此，实验证实，可通过激活sirt1/ampk/mtor信号通路，修复慢性肾功能衰竭的肾损伤。即可将sirt1/ampk/mtor信号通路作为靶点，设计针对该靶点的新型药物或治疗方式。
6、在其中一个实施例中，所述慢性肾功能衰竭由肾细胞自噬水平降低，和/或肾细胞凋亡水平升高导致。
7、在其中一个实施例中，所述慢性肾功能衰竭指自噬标记物beclin-1、lc3b-ii和atg5的表达量降低，且自噬标记物p62的表达量升高。
8、crf模型组中自噬标记物beclin-1、lc3b-ii和atg5的水平显著降低，而p62蛋白水平显著升高，可见crf模型中慢性肾功能衰竭由肾细胞自噬水平降低导致。
9、在其中一个实施例中，所述慢性肾功能衰竭指肾小球足细胞蛋白nephrin和podocin的表达量降低。
10、crf模型组中肾小球足细胞蛋白nephrin和podocin的表达量降低，可见crf模型中慢性肾功能衰竭由肾细胞凋亡水平升高导致。
11、本专利技术还提供了sirt1激活剂在制备用于治疗慢性肾功能衰竭的药物中的应用。
12、采用上述激活剂，能将sirt1作为靶点，上调肾细胞自噬水平，抑制肾细胞凋亡水平，实现修复慢性肾功能衰竭的肾损伤。
13、在其中一个实施例中，所述sirt1激活剂选自氨茶碱和/或白藜芦醇。
14、氨茶碱和/或白藜芦醇能够激活sirt1，调节肾细胞自噬水平，并抑制肾细胞凋亡。本专利技术人在研究过程中观察到氨茶碱对大鼠crf模型中肾组织功能障碍、间质纤维化和细胞外基质沉积的有效缓解，这拓宽了对氨茶碱治疗肾脏疾病疗效的认识。长期以来，氨茶碱一直被用作治疗儿童哮喘等儿科疾病的经典治疗药物，长期临床应用令人信服地验证了氨茶碱的安全性和有效性，在药物安全问题上具有优势，转化结果的可行性高，有望为逆转或延缓ckd进展拓展新的防治途径，填补氨茶碱能有效防治ckd这一空白。
15、作为第二信使camp和cgmp的有效调节剂，氨茶碱已被应用或测试用于治疗各种人类疾病，包括急性肾损伤，但本专利技术是首次探讨其在调节crf发展和进展方面的功能，以及可能的细胞和分子机制。本专利技术表明在5/6肾切除术建立的crf模型中，氨茶碱和sirt1激动剂的组合可以有效地调节sirt1信号，所得结果加强了氨茶碱的治疗效果，尤其是在肾脏疾病的治疗中，并为其临床应用提供了必要的依据。此外，这些分析结果进一步强调了自噬及其调节信号通路作为crf预防和治疗有希望的靶点的重要性。
16、在其中一个实施例中，所述sirt1激活剂通过调节sirt1/ampk/mtor信号通路相关蛋白的表达量，实现修复慢性肾功能衰竭的肾损伤。
17、在其中一个实施例中，所述调节sirt1/ampk/mtor信号通路相关蛋白的表达量包括：上调sirt1、ampk蛋白的表达量，和下调mtor磷酸化蛋白的表达量。
18、采用sirt1激活剂白藜芦醇治疗大鼠crf模型的实验过程中，crf模型肾组织中sirt1和磷酸化ulk1的丰度显著升高，大鼠crf模型中mtor蛋白的磷酸化被白藜芦醇治疗大大抑制，因此采用sirt1激活剂调节sirt1/ampk/mtor信号通路相关蛋白的表达量，能够实现修复慢性肾功能衰竭的肾损伤。
19、本专利技术还提供了氨茶碱作为sirt1激活剂的应用。
20、上述sirt1激活剂的应用包括：通过激活sirt1促进能量代谢，改进心肌和神经保护功能；通过激活sirt1减少巨噬细胞炎症并抑制nf-kb；通过激活sirt1降低cox-2炎症和胰岛素抵抗；通过激活sirt1逆转疾病状态的认知下降，改善认知功能障碍。
21、与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
22、本专利技术提供了一种sirt1作为靶点在制备用于治疗慢性肾功能衰竭药物中的应用，为开发慢性肾功能衰竭(crf)药物提供新作用靶点。本专利技术还提供了采用氨茶碱和/或白藜芦醇作为sirt1激活剂，通过激活sirt1，调节肾细胞自噬水平，并抑制肾细胞凋亡，进而实现修复慢性肾功能衰竭的肾损伤。
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1.SIRT1作为靶点在制备用于治疗慢性肾功能衰竭药物中的应用。
2.SIRT1/AMPK/mTOR信号通路作为靶点在制备用于治疗慢性肾功能衰竭药物中的应用。
3.根据权利要求1-2所述的应用，其特征在于，所述慢性肾功能衰竭由肾细胞自噬水平降低，和/或肾细胞凋亡水平升高导致。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述慢性肾功能衰竭指自噬标记物Beclin-1、LC3B-II和ATG5的表达量降低，且自噬标记物P62的表达量升高。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述慢性肾功能衰竭指肾小球足细胞蛋白nephrin和podocin的表达量降低。
6.SIRT1激活剂在制备用于治疗慢性肾功能衰竭的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述SIRT1激活剂选自氨茶碱和/或白藜芦醇。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述SIRT1激活剂通过调节SIRT1/AMPK/mTOR信号通路相关蛋白的表达量，实现修复慢性肾功能衰竭的肾损伤。
9.根据权利要求8
10.氨茶碱作为SIRT1激活剂的应用。
...【技术特征摘要】
1.sirt1作为靶点在制备用于治疗慢性肾功能衰竭药物中的应用。
2.sirt1/ampk/mtor信号通路作为靶点在制备用于治疗慢性肾功能衰竭药物中的应用。
3.根据权利要求1-2所述的应用，其特征在于，所述慢性肾功能衰竭由肾细胞自噬水平降低，和/或肾细胞凋亡水平升高导致。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述慢性肾功能衰竭指自噬标记物beclin-1、lc3b-ii和atg5的表达量降低，且自噬标记物p62的表达量升高。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述慢性肾功能衰竭指肾小球足细胞蛋白nephrin和podocin的表达量降...
【专利技术属性】
技术研发人员：廖欣，高霞，梁宇锋，李颖杰，钟发展，邓会英，
申请(专利权)人：广州市妇女儿童医疗中心，
类型：发明
国别省市：
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