稳定化药物组合物制造技术

本发明专利技术提供一种含有作为抗真菌药有用且稳定的吡咯类化合物的药物组合物。根据本发明专利技术，通过在对酸不稳定的吡咯类化合物中配合碱式碳酸镁、三乙胺、精氨酸等碱性物质，能解决上述课题。上述药物组合物在制造、保管中即使温度、湿度等条件变化，化合物也不分解，较稳定。另外，通过制成口服制剂、注射剂，能够全身给药，故作为深部真菌症的治疗药有用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种含有吡咯类化合物和碱性物质的药物组合物。更详细而言，本发 明涉及一种含有对治疗真菌感染症有效的三唑类化合物和碱性物质的、稳定的药物组合 物。
技术介绍
某种吡咯类化合物作为抗真菌剂有用，与多烯类、氟嘧啶类及Candin类抗真菌 药一起用作真菌感染症的治疗剂。一般认为吡咯类抗真菌药阻碍羊毛留醇14α-脱甲 基酶，抑制麦角留醇的合成，因此引起真菌的细胞膜功能障害。作为吡咯类抗真菌药， 例如已知咪康唑(Miconazole)、酮康唑(Ketoconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)、氟 康唑(Fluconazole)、伏立康唑(Voriconazole)、泊沙康唑(Posaconazole)、雷夫康唑 (Ravuconazole)(例如，参见非专利文献1)等，上述药剂不仅可以外用，而且可以通过口服 或注射进行全身给药。因此，可以用于治疗·预防侵袭性肺曲霉症、肺念珠菌症、真菌性脑 膜炎等深部真菌症。已知在上述吡咯类抗真菌药中有即使口服给药也不能被消化道吸收、不能发挥效 果的抗真菌药。因此，人们尝试着将化合物制成酯体(例如，参见专利文献1、2)、或附加侧 链(例如，参见专利文献3、4、5)来改善吸收。专利文献1 特表 2003-520235专利文献2 特表平10-512599号公报专利文献3 特开平11-228548号公报专利文献4 特开 2000-169372专利文献5 :US6812238非专利文献1 Jpn.，J.，Med.，Mycol. ,45 (2), 2004
技术实现思路
但是，如上所述修饰化合物时，从将进行了上述修饰的吡咯类抗真菌药制剂化进 行保存的稳定性的观点考虑，不一定理想。因此，本专利技术的目的在于，即使在将经上述修饰 的吡咯类抗真菌药制剂化的情况下，也能够提供稳定的药物组合物。因此，本专利技术人等鉴于上述情况，对将吡咯类抗真菌药制剂化时的稳定化进行潜 心研究时，认识到特定的吡咯类抗真菌药对酸不稳定，从而完成了本专利技术。S卩，本专利技术的第1方案提供〔1〕一种药物组合物，含有对酸不稳定的吡咯类化合物或其药理学上能允许的盐、 和碱性物质；〔2〕如前项〔1〕所述的药物组合物，其中，所述吡咯类化合物为三唑类化合物；〔3〕如前项〔2〕所述的药物组合物，其中，所述三唑类化合物是选自下述化合物及 它们的药理学上能允许的盐中的至少1种，所述化合物为(2R，3S)-2-(2，4- 二 氟苯基)_3_ (5_ 氟-4-嘧啶基)(1H-1，2，4_ 三 唑-1-基)-2- 丁基二氢磷酸酯、2-(2，4-二氟苯基)_1，3-双(1H-1，2，4_三唑基)_2_丙基二氢磷酸酯、氯化4--1--1-咪唑烷基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鐺、氯化4-吡啶-2-基]氨基甲酰基 氧基]乙烷-1-基]-l_丁基]-1H-1，2，4-三唑-4-鐺盐酸化物、 (2,4- 二氟苯基)(1H-1，2，4_ 三 唑-ι-基甲基)丙基]氧基]甲基二氢磷酸酯；〔4〕如前项〔3〕所述的药物组合物，其中，所述2--l-(2，4-二氟苯基)-1-(1Η-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基]甲基二氢 磷酸酯的药理学上能允许的盐，为-l-(2，4- 二 氟苯基)-1-(1Η-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基]甲基二氢磷酸酯单赖氨酸盐、或 -1-(2,4- 二氟苯基)-1- (1H-1,2,4-三唑-1-基 甲基)丙基]氧基]甲基二氢磷酸酯二赖氨酸盐；〔5〕如前项〔1〕 〔4〕中任一项所述的药物组合物，其中，所述碱性物质为无机碱、 有机碱、碱性氨基酸或碱性高分子；〔6〕如前项〔5〕所述的药物组合物，其中，将所述碱性物质制成水溶液或水 悬浮液时，PH为8.0以上；〔7〕如前项〔5〕所述的药物组合物，其中，将所述碱性物质制成水溶液或水 悬浮液时，PH为10.0以上；〔8〕如前项〔5〕 〔7〕中任一项所述的药物组合物，其中，所述无机碱为金属氧化 物或金属氢氧化物、或它们的混合物或它们的复合体；〔9〕如前项〔5〕 〔8〕中任一项所述的药物组合物，其中，所述无机碱为选自 碱式碳酸镁(magnesium carbonate hydroxide)、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、 碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡、氢氧化镁、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化 铝干凝胶、氧化镁、氧化钙、氧化钡、硅酸钙、硅酸镁、硅酸镁铝、偏硅铝酸镁(magnesium aluminometasilicate)、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、合成水滑石、氢氧化铝和氢氧化镁的共沉 淀物、氢氧化铝和碳酸镁和碳酸钙的共沉淀物、及氢氧化铝和碳酸氢钠的共沉淀物中的至 少1种；〔10〕如前项〔5〕 〔8〕中任一项所述的药物组合物，其中，所述无机碱为选自碱 式碳酸镁、氧化镁、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢 钠、碳酸氢钾、氧化钙、及硅酸钙中的至少1种；〔11〕如前项〔5〕 〔8〕中任一项所述的药物组合物，其中，所述无机碱为选自碱式 碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、及硅酸钙中的至少1种；(12)如前项〔5〕所述的药物组合物，其中，所述有机碱为选自硬脂酸钙、硬脂酸镁、 硬脂酸钠、硬脂酰富马酸钠(stearyl sodium fumarate)、柠檬酸三钠、苯甲酸钠、单乙醇 胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三丁胺、二环己基甲基胺、N-甲基吡咯烷、及葡甲胺(Meglumine) 中的至少1种；〔13〕如前项〔5〕所述的药物组合物，其中，所述碱性氨基酸为选自赖氨酸、鸟氨酸、 组氨酸、及精氨酸中的至少1种；〔 14)如前项〔5〕所述的药物组合物，其中，所述碱性高分子为选自氨基烷基甲基丙 烯酸酯共聚物E、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、及乙基纤维素中的至少1种；〔 15〕如前项〔1〕 〔14〕中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为抗 真菌剂。另外，本专利技术的第2方案提供〔16〕一种药物组合物的稳定化方法，包括混合吡咯类化合物或其药理学上能允许 的盐和碱性物质的工序；进而，本专利技术的第3方案提供〔17〕一种药物组合物的制造方法，包括混合吡咯类化合物或其药理学上能允许的 盐和碱性物质的工序。根据本专利技术，能够得到一种含有具有抗真菌作用的吡咯类化合物的、稳定的药物 组合物。本专利技术涉及的药物组合物，对生物体的吸收优良，能够发挥优异的抗真菌作用。另 外，根据本专利技术，能够制造稳定的片剂、颗粒剂、胶囊剂等，因此可以容易地全身给与可服用 的抗真菌药。具体实施例方式以下，给出本申请说明书中使用的用语等的含义、本专利技术的实施方案等，详细地说 明本专利技术。本专利技术涉及的药物组合物含有对酸不稳定的吡咯类化合物或其药理学上能允许 的盐、和碱性物质。此处，本专利技术中使用的用语“对酸不稳定的吡咯类化合物”，是指在不存 在碱性物质的条件下在制剂中配合化合物进行保管时残存率降低，而配合碱性物质时可以 抑制残存率降低的化合物。上述化合物中，作为本专利技术中使用的对酸不稳定的吡咯类化合物的优选具体例， 为具有抗真菌作用的三唑类化合物及其药理学上能允许的盐。较优选特表2003-520235 号公报中公开的化合物或(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5_氟-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，含有碱性物质以及下述任一种化合物：［２－［４－（４－氰基苯基）－１，３－噻唑－２－基］－１－（２，４－二氟苯基）－１－（１Ｈ－１，２，４－三唑－１－基甲基）丙基］氧基］甲基二氢磷酸酯单赖氨酸盐、或［２－［４－（４－氰基苯基）－１，３－噻唑－２－基］－１－（２，４－二氟苯基）－１－（１Ｈ－１，２，４－三唑－１－基甲基）丙基］氧基］甲基二氢磷酸酯二赖氨酸盐，其中所述碱性物质制成１％水溶液或１％水悬浮液时，ｐＨ为８．０以上。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：石本隼人，原田努，大前浩史，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]