【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医用材料领域，涉及一种多糖基水凝胶，具体来说是一种基于多糖的药物洗脱内镜水凝胶支架及其制备方法和溶石效能研究。
技术介绍
1、正常人群中胰管结石的总发病率不超过1％，而慢性胰腺炎病人中约90％伴有胰管结石。慢性胰腺炎是一种胰腺组织进行性不可逆的慢性炎症性疾病，胰管结石是慢性胰腺炎的特征性病理表现。据报道，临床上50％-90％的患者胰腺会发生钙化。胰管结石会加重胰管梗阻，导致胰管高压、胰腺实质组织压力增高甚至局部缺血，影响病人的工作和生活。此外，胰管结石会加重慢性胰腺炎并损害胰腺内外分泌功能。长期结石刺激胰管可诱发胰腺癌。目前，胰管结石的治疗方法主要包括体外震波碎石治疗、内镜治疗、外科手术治疗等。慢性胰腺炎患者常伴随胰管狭窄，因此，需植入胰管支架扩张胰管通畅引流。但上述治疗方法存在主胰管结石移除不彻底、结石复发、支架梗阻等问题。
2、胰管结石的主要无机成分为碳酸钙，既往体外研究显示柠檬酸盐、酒石酸、二甲双酮等对胰管结石有一定溶石作用，但通过将上述药物注入十二指肠等方式进行溶石的效果有限。实验和临床研究表明，柠檬酸盐在溶解酒精性病因和慢性胰腺炎患者胰管中的钙化和蛋白质阻塞方面有一定作用。当这些化合物直接使用时，结石溶解得较快。到目前为止，在临床研究中使用柠檬酸盐溶解结石经口腔进行，中期结果令人满意，从一定程度上控制了腹痛，x光片上也可以发现病变部位阴影消除。曾有研究通过直接往胰管结石患者的胰管内持续输入柠檬酸盐，并通过接下来的影像学检查观察患者胰管结石密度，对柠檬酸盐的胰腺溶石效果进行了探讨，证实了柠檬
3、除了口服药物外，胰管支架置入术是治疗胰腺结石的另外一种主要方案。目前，治疗慢性胰腺炎的内镜支架主要包括塑料胰管支架和全覆膜自膨胀金属支架。作为治疗胰腺结石的一种有效的桥接疗法，药物洗脱支架治疗胰腺结石比单独使用支架可能有更好的疗效。
技术实现思路
1、基于当前社会对新型胰管支架的需求，本专利技术以水凝胶涂覆支架为研究基础，制备了高分子-溶石药物修饰的药物洗脱胰管支架，并研究药物洗脱胰管支架的溶石效能。本专利技术中用于胰腺结石介入治疗的药物洗脱水凝胶支架的研制，将支架介入治疗、溶石药物定向缓慢释放、药物副作用低等优点整合为一体，大幅提升了普通支架治疗慢性胰腺炎和胰腺结石的效果，降低主胰管结石移除不彻底、结石复发、支架梗阻等术后问题的发生概率，对于慢性胰腺炎和胰腺结石的治疗具有重要的临床价值。
2、针对现有胰管溶石手段存在的问题，本专利技术提供了一种溶石用多糖基水凝胶支架。将聚多巴胺(pda)修饰在支架表面。将溶石药物，光引发剂和甲基丙烯酰化羧甲基壳聚糖(cmcsma)形成混合溶液，通过光引发聚合，在支架表面形成药物涂层支架。该溶石用多糖基水凝胶支架具有良好的溶石效果，旨在解决普通胰管支架容易堵塞，主胰管结石移除不彻底，胰管结石术后复发等问题。
3、本专利技术中的pda具有良好的生物相容性，亲水性，可降解性和粘附性能，作为一种聚合物涂层用于表面改性。形成pda涂层的方法主要是氧化聚合，其中包括电化学氧化，强氧化剂氧化，本专利技术中采用最简单的方式，即将支架直接放置在加入多巴胺(da)单体的弱碱性缓冲溶液中，在室温条件下通过氧化聚合，从而沉积在支架表面。经过一段时间，支架表面便会涂覆上pda。由于pda含有许多官能团，比如氨基，儿茶酚基团和苯醌基团，能够与目标分子发生相互作用。因此，pda作为表面修饰的重要材料，在改性支架能实现所需的各项性能，同时在实验制备上简单便捷。
4、多糖具有良好的生物安全性和可降解性。作为壳聚糖的衍生物，羧甲基壳聚糖(cmcs)具有优异的生物相容性，生物降解性，亲水性，易修饰性等。本专利技术中，通过甲基丙烯酸酐(ma)水解后取代cmcs高分子上的氨基，为cmcs引入双键，得到(cmcsma)。在光引发剂和紫外线的共同作用下，cmcsma分子链上的双键聚合，形成水凝胶。
5、本专利技术的水凝胶是一类具有三维网络结构的高分子胶体。在构建水凝胶的高分子聚合物长链中，通常具备一些亲水基团，比如羧基，氨基，和羟基等。因此，本专利技术的水凝胶可以吸收大量液体并溶胀，同时维持原有的结构和形状。水凝胶内部疏松多孔的结构赋予其载药和药物缓释特性。此外，本专利技术的水凝胶作为支架材料还具有良好的生物相容性，生物降解性和优异的机械性能。
6、表面涂覆是指在支架表面沉积或者包裹一层或者多层生物活性良好的物质，该技术的关键是通过涂层来提高支架表面与交联物质之间的稳定性。本专利技术中，水凝胶聚合物材料具备丰富的官能团和复杂的高分子结构，不仅可以改善支架的界面稳定性，还可以作为载体进一步增强支架的负载能力。
7、本专利技术还提供了一种胰管溶石用多糖基水凝胶支架的制备方法，步骤a：将da溶于第一溶剂中，搅拌使之完全溶解形成da溶液。将支架浸泡于da溶液中，并在室温下搅拌10-100h。随后，将支架取出并用去离子水清洗以除去杂质，干燥得到pda修饰的支架。
8、步骤b：将多糖溶于第二溶剂中，搅拌使之完全溶解形成多糖溶液，溶解后的多糖质量分数为0.5％-5％，然后将ma以一定的速率滴加入多糖溶液中形成混合溶液，所述混合溶液中ma的质量分数为0.1％-3％，将所述混合溶液置于加热的水浴锅中，避光反应1-10h，反应结束后，将产物封装于透析袋中，并用去离子水透析纯化2-6天，透析结束后，将纯化的产物冷冻干燥得到甲基丙烯酰化多糖。
9、步骤c：将所述甲基丙烯酰化多糖溶于第三溶剂中，搅拌使之完全溶解，得到甲基丙烯酰化多糖溶液。将光引发剂溶于甲基丙烯酰化多糖溶液中，搅拌使之完全溶解，得到水凝胶预聚液。将溶石药物溶于水凝胶预聚液中，搅拌使之完全溶解，得到含有溶石药物的水凝胶预聚液。
10、步骤d：将含有溶石药物的水凝胶预聚液涂覆于pda修饰的支架上，随后利用紫外线照射，其中，照射波长为365nm，功率为5w，照射时间为180s，得到溶石用多糖基水凝胶支架。
11、进一步地，步骤a中所述的第一溶剂为tris-hcl缓冲溶液，pbs缓冲溶液和醋酸盐缓冲溶液中的任意一种。
12、本专利技术中，我们首先将pda涂覆于支架表面。随后，采用cmcsma作为溶石药物载体，将溶石药物分子均匀分散在含有光引发剂的cmcsma溶液中得到混合溶液。将支架浸入上述混合溶液中一段时间，取出支架并将其表面利用紫外线引发原位聚合，实现载药cmcsma水凝胶在支架表面的覆盖，制备cmcsma-溶石药物洗脱全覆膜溶石支架。支架表面的水凝胶涂层可以控制溶石药物的释放。这一局部释放代替口服可以很好地消除药物口服的副作用，达到溶解结石的目的，解决普通胰管支架容易堵塞、胰管结石术后复发等问题。对于cmcsma水凝胶涂覆支架材料，由于cmcsma水凝胶的制备体系具有紫外光引发的双键聚合交联作用，这一聚合会致使水凝胶材料包覆于支架表本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.多糖基水凝胶支架的制备方法，其特征在于，包括，
2.根据权利要求1所述的多糖基水凝胶支架的制备方法，其特征在于，第一溶剂、第二溶剂和/或第三溶剂为Tris-HCl缓冲溶液、PBS缓冲溶液、去离子水、醋酸盐缓冲溶液和生理盐水中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的多糖基水凝胶支架的制备方法，其特征在于，步骤A中，所述DA溶液中DA的质量分数为0.1％-3％。
4.根据权利要求1所述的多糖基水凝胶支架的制备方法，其特征在于，步骤B中所述多糖为壳聚糖、几丁质和羧甲基壳聚糖中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的多糖基水凝胶支架的制备方法，其特征在于，步骤B中，甲基丙烯酸酐的滴加速率为0.1-2mL/min。
6.根据权利要求1所述的多糖基水凝胶支架的制备方法，其特征在于，步骤B中，水浴锅的加热温度为30-80℃。
7.根据权利要求1所述的多糖基水凝胶支架的制备方法，其特征在于，步骤C中，所述甲基丙烯酰化多糖溶液中甲基丙烯酰化多糖的质量分数为0.1％-10％，光引发剂的质量分数为0.01％-5％。
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9.根据权利要求1至8任一项所述的制备方法得到多糖基水凝胶支架。
10.如权利要求9所述的多糖基水凝胶支架在制备结石溶解装置中的应用。
...【技术特征摘要】
1.多糖基水凝胶支架的制备方法，其特征在于，包括，
2.根据权利要求1所述的多糖基水凝胶支架的制备方法，其特征在于，第一溶剂、第二溶剂和/或第三溶剂为tris-hcl缓冲溶液、pbs缓冲溶液、去离子水、醋酸盐缓冲溶液和生理盐水中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的多糖基水凝胶支架的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述da溶液中da的质量分数为0.1％-3％。
4.根据权利要求1所述的多糖基水凝胶支架的制备方法，其特征在于，步骤b中所述多糖为壳聚糖、几丁质和羧甲基壳聚糖中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的多糖基水凝胶支架的制备方法，其特征在于，步骤b中，甲基丙烯酸酐的滴加速率为0.1-2ml/m...
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