某些化学品、组合物及方法技术

本发明专利技术公开用于通过调节一种或多种有丝分裂驱动蛋白的活性来治疗细胞增殖性疾病及失调的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及化学品，其为一或多个有丝分裂驱动蛋白的抑制剂，并且被用于治疗细胞增殖性疾病，例如癌症、增生、再狭窄、心肥大、免疫疾病、真菌病症及炎症。
技术介绍
在用于治疗癌症的治疗剂当中，紫杉醇类(taxanes)及长春花属生物碱是作用在微管上。微管是有丝分裂纺锤体的主要结构元素。有丝分裂纺锤体是负责基因组之复制品各分布到两个由细胞分裂所造成的子细胞上。假设有丝分裂纺锤体被这些药物分解，造成癌症细胞分裂的抑制及癌症细胞死亡的诱发。然而，微管形成其他类型的细胞结构，包括在神经进程中细胞内传递的路径。因为这些药物不是特异性地以有丝分裂纺锤体为目标，所以其具有限制其用处的副作用。在用于治疗癌症之药物特异性上的改进是相当引人注意的，这是因为若与给药这些药物相关的副作用可被减少，则可实现治疗效益。传统上，在治疗癌症上的不同寻常的改进是与鉴别出经由新机制作用的治疗药物相关。此之实例不只包括紫杉醇类，还包括拓朴异构酶(topoisomerase)I抑制剂的喜树碱(camptothecin)类。从这两个观点看，有丝分裂驱动蛋白是有吸引力的新抗癌药物目标。有丝分裂驱动蛋白基本上是有丝分裂纺锤体之组合及功能的酶，但通常不是其他微管结构的一部份，如在神经流程中。有丝分裂驱动蛋白在有丝分裂的所有阶段期间扮演必要的角色。这些酶是“分子马达”，其转变由ATP水解所释放出的能量成为机械力，该机械力则驱动细胞物件沿着微管的方向性移动。对于该任务足够的催化区域是约340个氨基酸的紧密结构。在有丝分裂期间，驱动蛋白组织微管成为为有丝分裂纺锤体的两极性结构。驱动蛋白调节染色体沿纺锤体微管的移动、及在有丝分裂纺锤体上与细胞有丝分裂之特定相相关的结构改变。有丝分裂驱动蛋白功能的实验扰动导致有丝分裂纺锤体畸形或机能障碍，经常造成细胞循环停止及细胞死亡。
技术实现思路
在一个方面中，本专利技术涉及用于治疗细胞增殖性疾病的方法、及通过抑制一种或多种有丝分裂驱动蛋白的活性来治疗紊乱的方法。本专利技术提供选自式I化合物的至少一种化学品及其药物学可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物 式I其中R1为任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、或任选取代的杂芳基；X为-CO或-SO2-；R2为氢或任选取代的低级烷基；W为-CR4-、-CH2CR4-或N；R3为-CO-R7-、氢、任选取代的烷基、任选取代的杂环基、氰基、任选取代的磺酰基、或任选取代的芳基；R4为氢或任选取代的烷基；R5为氢、羟基、任选取代的氨基、任选取代的杂环基、或任选取代的低级烷基；R6为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、或任选取代的烷芳基；及R7为任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的氨基、任选取代的芳烷基氧基、或任选取代的烷氧基。在一些具体实施方案中，若W为N，则R5不是羟基或任选取代的氨基，并且R6不是任选取代的烷氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳烷氧基、或任选取代的氨基。本专利技术还提供选自式II化合物的至少一种化学品及其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物 (式II)其中R2、R3、R5、R6及W如对式I化合物所述，并且R11为任选取代的杂环基、任选取代的低级烷基、硝基、氰基、氢、磺酰基或卤素；R12为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的氨基、任选取代的硫烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳氧基；及R13为氢、酰基、任选取代的烷基-、任选取代的烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、任选取代的氨基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰氨基、烷基磺酰基、羧基烷基、氨基羰基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。本专利技术还提供选自式III化合物的至少一种化学品及其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物 (式III)其中R2、R3、R6、R11、R12及R13是如对式II化合物所述。本专利技术还提供选自式IV化合物的至少一种化学品及其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物 (式IV)其中R2、R6、R11、R12及R13是如对式III化合物所述。本专利技术还提供选自式V化合物的至少一种化学品及其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物 (式V)其中R2、R3、R11、R12及R13是如对式III化合物所述，并且其中R14为任选取代的杂芳基；及R15是选自氢、卤素、羟基及低级烷基。本专利技术还提供选自式VI合物的至少一种化学品及其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物 (式VI)其中R2、R6、R11、R12及R13是如对式III化合物所述。本专利技术还提供选自式VII化合物的至少一种化学品及其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物 (式VII)其中R2、R6、R11、R12及R13是如对式III化合物所述，并且其中R9是选自任选取代的氨基及任选取代的低级烷基。本专利技术还提供一种组合物，其包含一个药物赋形剂及至少一种在此所述之化学品。本专利技术还提供一种调节CENP-E驱动蛋白活性的方法，其包括将该驱动蛋白与有效量的至少一种在此所述的化学品接触。本专利技术还提供一种抑制CENP-E的方法，其包括将该驱动蛋白与有效量的至少一种在此所述的化学品接触。本专利技术还提供一种治疗细胞增殖性疾病的方法，其包括对有此需要的患者给药至少一种在此所述之化学品。本专利技术还提供一种治疗细胞增殖性疾病的方法，其包括对有此需要的患者给药一种包含药物赋形剂及至少一种在此所述之化学品的组合物。本专利技术还提供至少一种在此所述之化学品在制备用于治疗细胞增殖性疾病之药物中的应用。本专利技术还提供至少一种在此所述之化学品在制备用于治疗与CENP-E驱动蛋白活性相关的疾病的药物中的应用。如在本说明书中所用，下列字词通常意欲具有下列所示的意义，除了文中另有说明以外。下列缩写及术语整个具有所指出的意义如在此所用，当在化学式中任何变化发生多于一次时，其定义在各发生处独立为在每次其另外发生处的定义。下列缩写及术语整个具有所指出的意义Ac＝乙酰基Boc＝t-丁氧基羰基Bu＝丁基 c-＝环CBZ＝苄氧基羰基DBU＝二氮杂二环十一碳-7-烯DCM＝二氨甲烷CH2Cl2DCE＝二氨乙烯DEAD＝二乙基偶氮二羧酸酯DIC＝二异丙基碳化二亚胺DIEA＝N，N-二异丙基乙基胺DMAP＝4-N，N-二甲基氨基吡啶DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲基亚砜Et＝乙基Fmoc＝9-芴基甲氧基羰基GC＝气相色谱HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸尿HOAc＝乙酸HOBt＝羟基苯并三唑LAH＝氢化锂铝Me＝甲基mesyl＝甲磺酰基NCS＝N-氯琥珀酰亚胺Ph＝苯基Py＝吡啶rt＝室温Sat’d＝饱和s-＝二级t-＝三级TES＝三乙基硅烷TFA＝三氟乙酸THF＝四氢呋喃TMS＝三甲基甲硅烷基tosyl＝对甲苯磺酰基不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)被用于指出取代基的连接点。例如-CONH2经由碳原子连接。“本文档来自技高网...

【技术保护点】
至少一种选自式Ⅰ化合物的化学品及其药物学可接受的盐类、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及混合物：　　　　＊＊＊　　式Ⅰ　　　　其中　　　　Ｒ↓［１］为任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；　　　　Ｘ为－ＣＯ或－ＳＯ↓［２］－；　　　　Ｒ↓［２］为氢或任选取代的低级烷基；　　　　Ｗ为－ＣＲ↓［４］－、－ＣＨ↓［２］ＣＲ↓［４］－或Ｎ；　　　　Ｒ↓［３］为－ＣＯ－Ｒ↓［７］－、氢、任选取代的烷基、任选取代的杂环基、氰基、任选取代的磺酰基、或任选取代的芳基；　　　　Ｒ↓［４］为氢或任选取代的烷基；　　　　Ｒ↓［５］为氢、羟基、任选取代的氨基、任选取代的杂环基、或任选取代的低级烷基；　　　　Ｒ↓［６］为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、或任选取代的烷芳基；及　　　　Ｒ↓［７］为任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的氨基、任选取代的芳烷氧基、或任选取代的烷氧基；　　　　其限制条件为，若Ｗ为Ｎ，则Ｒ↓［５］不是羟基或任选取代的氨基，并且Ｒ↓［６］不是任选取代的烷氧基、任选取代的芳烷氧基、任选取代的杂芳烷氧基、或任选取代的氨基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱向平，安德鲁I麦克唐纳，周汉杰，卢克W阿什克拉夫特，姚冰，姜红霞，黄国珍，王建潮，小戴维J摩根斯，布拉德利P摩根，古斯塔夫贝格内斯，达什扬特德哈纳克，史蒂文D奈特，尼古拉斯D亚当斯，辛西娅A帕理什，凯文达菲，杜克菲奇，罗莎娜泰代斯科，
申请(专利权)人：赛特凯恩蒂克公司，史克比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]