本发明专利技术涉及一种含盐酸非索非那定药物组合物的制备方法，其特征是包括以下步骤：（１）主药盐酸非索非那定、辅料乳糖、淀粉、羟丙纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁分别过筛后备用；（２）取聚乙烯吡咯烷酮（ｋ３０）用乙醇溶液配成５％（ｇ／ｌ）的溶液；（３）取盐酸非索非那定、辅料乳糖、淀粉、羟丙纤维素混合混匀；（４）取（２）适量与（３）混合均匀，用１４目尼龙筛网制成颗粒后于６０～６５℃烘干；（５）取交联聚维酮及硬脂酸镁混入（４），并用１４目不锈钢网整粒，混合均匀；（６）检测中间体，压片、包衣。本发明专利技术的非活性成分用量小，一方面活性成分盐酸非索非那定混合均匀的难度低，降低了能耗和成本，设备相对利用率高，另一方面由于药片较小，便于患者便于携带和使用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及，特别涉及到药物体外 释放及生产过程中细节问题的处理及改良。
技术介绍
非索非那定(Fexofenadine)是抗组胺药物特非那定(Terfenadine)在人体内的 活性代谢产物，选择性作用于外周H1-受体，通常使用其盐酸盐。该药于1997年首先在美 国上市，商品名为Allegra，适应证是季节过敏性鼻炎盐酸非索非那定的第一个适应证是 用于缓解成人和6岁以上儿童与季节过敏性鼻炎有关的症状；第二个适应证是用于成人和 6岁以上儿童单纯性表现的慢性特发性荨麻诊。其化学名为4- -丁基]-α，α - 二 甲基苯乙酸盐酸盐，化学结构式如下 特非那定化学名为α --4-(羟基-二苯甲基)-1-哌啶丁醇，化学结构式如下 通过对两种药物结构式的比较，不难发现它们之间的差异，特非那定4_(1，1- 二 甲基乙基)苯基上的一个甲基被氧化为羧基，就成为了非索非那定，这种变化没有改变药 物的药理活性，但却在很大程度上改善了药物的亲水性，使非索非那定比特非那定难于通 过血脑屏障，中枢副反应(嗜睡等)得到很大的改善，因此在临床上得到了广泛的应用，上 市后很快就成为抗过敏药物的主流品种。其作用机制为盐酸非索非那定是抗组胺药物，选择性作用于外周H1-受体，盐酸 非索非那定的两种对映体表现相近的抗组按活性，盐酸非索非那定能抑制大鼠腹腔巨噬细 胞中组胺的释放，在实验动物研究中，并没有观察到盐酸非索非那定的抗胆碱能、和对α ！肾上腺能或β “肾上腺能受体的阻断作用，也没有观察到镇静或对其他中枢神经系统的作 用，在大鼠放射性标记分布的研究中证明非索非那定不通过血脑屏障。 美国专利(专利号5738872)对盐酸非索非那定的晶型的种类及各晶型间的转换、 口服胶囊及片剂进行了较详细的描述，其中涉及到的原料药主要晶型有四种，其中晶型I 熔点高，且理化性质稳定；涉及到的片剂处方有如下几种规格为30mg/片的口服片处方有以下几种处方一组分每片含量(mg)盐酸非索非那定30. 0微晶纤维素70. 5乳糖70. 5预胶化淀粉20. 0交联羧甲基纤维素钠10. 0明胶7. 3硬脂酸镁1. 0欧巴代 YS-1-18027-A6. 3欧巴代 YS-1-190162. 2片芯重209. 3mg/片处方二 组分每片含量(mg)盐酸非索非那定30. 0微晶纤维素97. 7碳酸钙43. 7预胶化淀粉82. 3明胶9. 1羧甲基淀粉钠15. 7硬脂酸镁1. 5欧巴代 YS-1-18027-A8. 4欧巴代 YS-1-190162. 9片芯重291.3mg/片处方三组分每片含量(mg)盐酸非索非那定30. 0微晶纤维素102. 2碳酸钙43. 7预胶化淀粉86. 9羧甲基淀粉钠15. 7硬脂酸镁1. 5欧巴代 YS-1-18027-A8. 4欧巴代YS-1-190162.9片芯重280·3mg/ 片规格为60mg/片的口服片处方如下组分每片含量(mg)盐酸非索非那定60. 0微晶纤维素141. 0乳糖141. 0预胶化淀粉40.0交联羧甲基纤维素钠20.0明胶14.7硬脂酸镁2. 1欧巴代YS-1-18027-A12. 6欧巴代YS-1-190164.4片芯重418.7mg/片。其主要缺点是非活性成分用量大，一方面活性成分盐酸非索非那定混合均勻的 难度，增加了能耗和成本，设备相对利用率不高，另一方面由于药片较大，不便于患者便于 携带和使用。
技术实现思路
本专利技术提供一种含盐酸非索非那定的药物组合物的制备方法。本专利技术的盐酸非索非那定的药物组合物由盐酸非索非那定、乳糖、淀粉、羟丙纤维 素、聚乙烯吡咯烷酮(K30)、交联聚维酮、硬脂酸镁、欧巴代(胃溶型)、80% 85%乙醇(ν/ ν)组成，其中80% 85%醇(ν/ν)及相应的水分在加工过程中通过加热手段予以消除。盐酸非索非那定原料药晶型多，且各晶型间理化性质相差较大，美国专利(专利 号5738872)涉及到的原料药主要晶型就有四种，通过对各晶型的研究，我们发现专利中 所涉及到的晶型I熔点高(文献报导毛细管法视觉熔点范围约196-201 ，自产产品毛细 管法视觉熔点范围约198-201°C )，热稳定性好，且不含结晶水。在片剂的制备过程中，很多环节物料均需受热，尤其在压制成型过程中，由于物料 受到的压力大，物料瞬间升温较快，若原料药熔点低，物料的瞬间温度超过物料的熔点，物 料就会局部熔化，积聚，产生粘冲等不利于规模化生产的一些弊端；物料凝固后可能形成较 大的结晶，影响药物的吸收。要解决这种问题，最有效的手段就是降低物料中低熔点物料 的含量，这样，在剂量固定的情况下(30mg/片、60mg片)就必需增加填充剂的用量，增加片 芯的重量，因此，美国专利(专利号5738872)报导的规格为30mg/片的口服片片芯重量达 200mg/片，甚至达到了 280mg/片以上，规格为60mg/片的口服片片芯重量达400mg/片，由 于我们采用了高熔点的原料药，规格为30mg/片的口服片片芯重量约为122. 3mg/片，规格 为60mg/片的口服片片芯重量约为199. 6mg/片，这样，不仅节省了资源、降低了单位能耗、 提高了设备的利用率，而且很大程度上提高了患者使用时的顺应性、且更便于携带。水分是引起药物降解的最主要因素之一，水分含量高，药物水解的可能性就相应 增加，控制物料的水分，可以很大程度上药物的水解。高熔点的盐酸非索非那定原料药由于CN 101884628 A说明书4/6页水分含量低，相应的增加了原料药及片剂的稳定性。分别按美国专利(专利号5738872)制备I、II、III、IV等晶型盐酸非索非那定原料 药，其40°C 士2°C稳定性情况见下表(考虑到40°C 士2°C条件下含结晶水的晶型可能会失 去结晶水，影响检测结果的真实性，我们仅对有关物质进行了考查)表1 40°C 士2°C各晶型盐酸非索非那定原料药有关物质变化情况 盐酸非索非那定在甲醇中易容，在乙醇中溶解，在丙酮中极微溶解，在水中几乎不 溶，为了患者服用后快速溶解吸收，盐酸非索非那定原料药使用前需粉碎后过100目筛，以 增加药物与溶剂的接触面，促进药物的溶解吸收。盐酸非索非那定原料药在合成过程中用 到了很多有机溶剂，一些疏水性强的有机溶剂(如正己烷、乙酸乙酯等)使用后的残留对原 料的可润湿性产生很大的影响，在片剂的生产过程中，若采用水做溶剂，很难保证物料润湿 充分，而采用乙醇做溶剂时成粒性差，影响物料的流动性，为规模化生产带来不便，我们采 用80% 85%乙醇水溶液(ν/ν)制粒，不仅能保证物料润湿充分，且成粒性好、所制的的颗 粒流动性佳，便于规模化生产时对产品质量进行控制。盐酸非索非那定味微苦，口感欠佳，为了提高患者用药的顺应性，我们采用欧巴代 (胃溶型)对产品进行了薄膜包衣，同时采用不同的颜色区分不同的规格(30mg/片、60mg/ 片等)。薄膜包衣通过一些成膜性好的高分子材料在产品外围形成一层保护膜，用以屏蔽不 良的口感、减小贮存过程中水分、空气等对产品质量产生影响。包衣后的盐酸非索非那片不仅外形美观、易于从不同的颜色区分规格(30mg/片、 60mg/片等)，而且很大程度上提高了药物的稳定性及患者用药的顺应性。盐酸非索非那定是抗组胺药物，选择性本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含盐酸非索非那定药物组合物的制备方法，其特征是包括以下步骤：（１）主药盐酸非索非那定、辅料乳糖、淀粉、羟丙纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁分别过筛后备用；（２）取聚乙烯吡咯烷酮（ｋ３０）用乙醇溶液配成５％（ｇ／ｌ）的溶液；（３）取盐酸非索非那定、辅料乳糖、淀粉、羟丙纤维素混合混匀；（４）取（２）适量与（３）混合均匀，用１４目尼龙筛网制成颗粒后于６０～６５℃烘干；（５）取交联聚维酮及硬脂酸镁混入（４），并用１４目不锈钢网整粒，混合均匀；（６）检测中间体，压片、包衣。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：黄法，张正青，杨丽珍，张松林，王莹莹，
申请(专利权)人：浙江万马药业有限公司，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]
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