【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，尤其涉及一种双脒-苯并咪唑-苯衍生物及其合成方法与应用。
技术介绍
1、转录因子(tfs)是许多细胞过程的核心，占真核生物基因的5-10％。转录调控在许多细胞通路中的核心作用为转录因子成为有吸引力的药物靶标提供了强有力的理论依据。具体来说，阻断转录因子与调控位点结合的小分子抑制剂可为多种人类疾病带来新的治疗方法。pu.1是ets转录因子家族(e26 transformation-specific family)的成员，在机体多种组织发育中发挥重要作用。研究发现，pu.1不仅在造血谱系的确定和分化中起作用，而且还在机体免疫、脂肪形成、组织纤维化、神经发育中发挥功能。近年来研究表明pu.1在自身免疫疾病(如类风湿关节炎(ra)、实验性自身免疫性脑脊髓炎(eae)和系统性红斑狼疮(sle)和阿尔茨海默病(ad)中的作用。
2、类风湿关节炎(rheumatoidarthritis，ra)是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，基本病理改变是滑膜炎、血管翳的形成，并逐渐出现关节软骨和骨的破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。目前ra治疗主要为药物治疗，包括非甾体抗炎药、糖皮质激素、抗风湿药和生物制剂等。虽然上述治疗方法一定程度上缓解了关节炎症，但是这些药物普遍存在循环时间短、分布范围广和毒副作用大等问题，严重制约其进一步临床应用。
3、ets转录因子家族控制着许多组织中的一系列生理过程，序列特异性结合是ets介导的基因激活的必经步骤，因此用小分子抑制适当的ets-dna复合物可为治疗多种疾病提供巨大的潜
技术实现思路
1、本专利技术目的在于提供一种双脒-苯并咪唑-苯衍生物及其合成方法与应用，通过对羟基苯甲醛与二卤代烃发生烃化反应得二酚醚，再与4-脒基-1，2-苯二胺盐酸盐在1，4-苯醌为氧化剂条件下环合得双脒-苯并咪唑-苯衍生物，并研究双脒-苯并咪唑-苯衍生物对ra和ad的药理活性。为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
2、第一方面，本专利技术提供了一种双脒-苯并咪唑-苯衍生物，所述双脒-苯并咪唑-苯衍生物的结构式如下：
3、
4、式中，n为1～10的整数。
5、进一步地，n为1～4的整数。
6、第二方面，本专利技术提供了一种双脒-苯并咪唑-苯衍生物的合成方法，所述方法包括如下步骤：
7、步骤s1、称取对羟基苯甲醛和无水碳酸钾放入圆底烧瓶中，加入无水dmf作为溶剂，氮气保护条件下室温搅拌，将二溴烷烃逐滴加入；滴完后，在氮气条件下加热反应，反应完成后，冷却至室温，将混合物倒入冷水中，产物析出，过滤，滤饼用无水乙醇重结晶，减压干燥；
8、步骤s2、称取步骤s1的产物、4-脒基-1，2-苯二胺盐酸盐和1，4-苯醌加入圆底烧瓶中，加入无水乙醇，在氮气条件下加热回流反应完成后，停止反应，冷却至室温，过滤收集暗固体，用干丙酮、冰无水乙醇和冰乙醚洗涤，干燥；
9、步骤s3、将步骤s2产物在热无水乙醇中缓慢溶解并趁热过滤，滤液体积浓缩，用盐酸饱和乙醇溶液酸化搅拌一夜，旋干，用无水乙醚稀释后，过滤收集固体，真空干燥；
10、步骤s4、将步骤s3产物进行纯化，得到双脒-苯并咪唑-苯衍生物。
11、进一步地，步骤s1中，对羟基苯甲醛、无水碳酸钾和二溴烷烃的摩尔比为1：1～1.2：0.5～0.6；
12、进一步地，步骤s1中，溶剂体积为10.0～30.0ml；室温搅拌时间为2～4h；加热反应温度为80～130℃，反应时间为2～12h；冷水体积为50～100ml；减压干燥温度为40～60℃，时间为8～12h。
13、进一步地，步骤s2中，步骤s1的产物、4-脒基-1，2-苯二胺盐酸盐、1，4-苯醌的摩尔比为1：2～2.2：2～2.2。
14、进一步地，步骤s2中，无水乙醇体积为10～60ml；加热回流反应温度为80～100℃，反应时间为8～12h。
15、进一步地，步骤s3中，热无水乙醇体积为200～600ml；浓缩体积为40～100ml；真空干燥温度为40～60℃，时间为8～12h。
16、进一步地，步骤s4中，甲醇为流动相。
17、第三方面，本专利技术提供了一种双脒-苯并咪唑-苯衍生物在制备预防和/或治疗类风湿性关节炎和/或治疗阿尔兹海默病的药物中的用途。
18、本专利技术的技术效果和优点：
19、本专利技术成功合成了双脒-苯并咪唑-苯衍生物，首先，考察了双脒-苯并咪唑-苯衍生物的体外ra治疗作用，细胞毒性实验结果表明，本申请的双脒-苯并咪唑-苯衍生物表现出了对ra-fls的增殖能力最好的抑制效果；进一步地，药理结果显示，本申请的双脒-苯并咪唑-苯衍生物抑制了ra-fls的细胞活力和迁移能力；高剂量给药组的关节炎足爪肿胀数，关节炎指数降低更显著；关节内血流信号减少的更明显，并且与给药量相关。同时，考察了双脒-苯并咪唑-苯衍生物对ad治疗活性，结果显示，本申请的双脒-苯并咪唑-苯衍生物改善了侧脑室注射aβ1-42所致小鼠工作记忆障碍和形象辨别记忆障碍，对大脑皮层兴奋性及运动功能无显著影响；改善了侧脑室注射aβ1-42所致小鼠大脑皮层及海马神经损伤。
20、本专利技术的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本专利技术而了解。本专利技术的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所指出的结构来实现和获得。
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1.一种双脒-苯并咪唑-苯衍生物，其特征在于，所述双脒-苯并咪唑-苯衍生物的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的一种双脒-苯并咪唑-苯衍生物，其特征在于，n为1-4的整数。
3.一种如权利要求1或2所述的双脒-苯并咪唑-苯衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
4.根据权利要求3所述的一种双脒-苯并咪唑-苯衍生物的合成方法，其特征在于，步骤S1中，对羟基苯甲醛、无水碳酸钾和二溴烷烃的摩尔比为1：1～1.2：0.5～0.6。
5.根据权利要求4所述的一种双脒-苯并咪唑-苯衍生物的合成方法，其特征在于，步骤S1中，溶剂体积为10.0～30.0mL；室温搅拌时间为2～4h；加热反应温度为80～130℃，反应时间为2～12h；冷水体积为50～100mL；减压干燥温度为40～60℃，时间为8～12h。
6.根据权利要求3所述的一种双脒-苯并咪唑-苯衍生物的合成方法，其特征在于，步骤S2中，步骤S1的产物、4-脒基-1，2-苯二胺盐酸盐、1，4-苯醌的摩尔比为1：2～2.2：2～2.2。
7.根据权利要求
8.根据权利要求3所述的一种双脒-苯并咪唑-苯衍生物的合成方法，其特征在于，步骤S3中，热无水乙醇体积为200～600mL；浓缩体积为40～100mL；真空干燥温度为40～60℃，时间为8～12h。
9.根据权利要求3所述的一种双脒-苯并咪唑-苯衍生物的合成方法，其特征在于，步骤S4中，甲醇为流动相。
10.根据权利要求1-2任一项所述的双脒-苯并咪唑-苯衍生物或权利要求3-9任一项所述的方法合成的双脒-苯并咪唑-苯衍生物在制备预防和/或治疗类风湿性关节炎和/或治疗阿尔兹海默病的药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.一种双脒-苯并咪唑-苯衍生物，其特征在于，所述双脒-苯并咪唑-苯衍生物的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的一种双脒-苯并咪唑-苯衍生物，其特征在于，n为1-4的整数。
3.一种如权利要求1或2所述的双脒-苯并咪唑-苯衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
4.根据权利要求3所述的一种双脒-苯并咪唑-苯衍生物的合成方法，其特征在于，步骤s1中，对羟基苯甲醛、无水碳酸钾和二溴烷烃的摩尔比为1：1～1.2：0.5～0.6。
5.根据权利要求4所述的一种双脒-苯并咪唑-苯衍生物的合成方法，其特征在于，步骤s1中，溶剂体积为10.0～30.0ml；室温搅拌时间为2～4h；加热反应温度为80～130℃，反应时间为2～12h；冷水体积为50～100ml；减压干燥温度为40～60℃，时间为8～12h。
6.根据权利要求3所述的一种双脒-苯并咪唑-苯衍生物的合成方法，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：李真宝，魏伟，黄伟军，涂佳杰，周梅，吴旭铭，
申请(专利权)人：安徽中医药大学，
类型：发明
国别省市：
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