【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、在现有技术中已描述了试剂盒制剂用于制备放射性金属标记的肽、特别是68ga标记的肽的用途：
2、wo2016030103(wouters等)公开了一种放射性标记试剂盒。
3、所述试剂盒包含适量的乙酸盐或缓冲剂、螯合剂官能化的靶向剂和金属抑制剂，所述金属抑制剂是能够使污染性金属失活的共螯合剂。
4、所述申请未解决试剂盒制剂在储存期间的长期稳定性问题。
5、wo2016030104(wouters等)公开了放射性金属标记方法。
6、所述方法包括在放射性标记反应期间使用“金属抑制剂”，以提高放射性金属标记的螯合剂官能化的靶向剂的放射性标记产率。
7、所述申请未解决试剂盒制剂在储存期间的长期稳定性问题。
8、nassiri等(nassiri等：coalitionforpetdrugapproval.files.wordpress.com/2016/06/nassiri-paulus-kit-for-ga-68-dotatate.pdf)公开了一种用于制备镓ga68dota偶联肽(dotatate)的试剂盒。
9、所述试剂盒包含生长抑素类似物dota偶联肽、菲咯啉(作为金属螯合剂)、龙胆酸和甘露糖醇。所述试剂盒在室温下具有12个月的保质期。
10、pandey等(j radioanal nucl chem,2016,1115–1124)描述了用于68ga标记的单瓶amba试剂盒。所述冻干试剂盒制剂含有amba肽、抗坏血
11、de barros等(appl.rad.and isotopes,2012,1440-2445)描述了一种用于制备99mtc标记的hynic-bala-铃蟾肽(7–14)的试剂盒制剂。所述试剂盒制剂包含用于99mtc标记的氯化亚锡。所述试剂盒制剂在-20℃下的稳定性得到证实。
12、vats等(journal of pharmaceutical and biomedical analysis,2019,39-44)描述了一种含有肽和乙酸钠的试剂盒。
13、本专利技术要解决的问题是提供一种用于制备放射性金属标记的螯合剂官能化的靶向偶联物、特别是放射性金属标记的螯合剂官能化的grp受体(grpr)靶向偶联物的冻干试剂盒制剂，其：
14、●可以容易地用于制备放射性金属标记的螯合剂官能化的靶向偶联物。
15、●与发生器或回旋加速器衍生的放射性金属溶液一起使用，在制备步骤中不还原所述放射性金属。
16、●对于使用68ga的标记来说，可以与各种发生器(和洗脱方法，例如hcl的体积和浓度)一起使用。
17、●提供所述放射性金属标记的螯合剂官能化的靶向偶联物而不被或很少被辐解分解。
18、●以不低于90％、优选地不低于92％、更优选地不低于95％的高纯度提供所述放射性金属标记的螯合剂官能化的靶向偶联物。
19、●满足肠胃外制剂冻干的监管要求，包括剂量均匀性和稳定性、冻干饼和冻干饼外观。
20、●可以在室温下储存至少一年的时间段而没有所述螯合剂官能化的靶向偶联物的分解(所述螯合剂官能化的肽偶联物的纯度不低于90％，优选地不低于95％，更优选地不低于98％)。
21、nassiri等和wo2016030103(wouters等)教导了在用于螯合剂官能化的肽的试剂盒制剂中使用糖醇(甘露糖醇)作为赋形剂，以获得在室温下稳定12个月并且可以容易地用68ga同位素标记的组合物。尽管存在这个教导，但发现糖醇甘露糖醇不足以用于制造包含螯合剂官能化的grpr靶向肽的冻干试剂盒制剂。
22、pandey等描述了一种单瓶试剂盒。由于所述试剂盒中存在预定量的缓冲剂(乙酸钠)，因此所述试剂盒不能灵活地用于各种发生器(hcl体积和浓度的变化)。那些试剂盒的储存在-20℃下进行。此外，存在的乙酸钠不是适合于冻干的赋形剂。
23、由vats等人描述的试剂盒不含使放射性金属标记的螯合剂官能化的靶向偶联物稳定所需(特别是在较高的放射活性水平下)的放射性清除剂。此外，所述试剂盒含有乙酸钠。由于组分的玻璃化温度，无法根据肠胃外制剂冻干的监管要求(包括剂量均匀性和稳定性)实现冻干。
24、与使用甘露糖醇这种糖醇相反，发现含有非还原糖的试剂盒制剂满足冻干试剂盒制剂的要求，具体来说：
25、●所述放射性金属标记的螯合剂官能化的靶向偶联物易于制备。
26、●所述放射性金属标记的螯合剂官能化的靶向偶联物的纯度高。
27、●满足肠胃外制剂冻干的监管要求，包括剂量均匀性和稳定性。
28、●在室温下储存期间稳定性高。
29、本专利技术涉及一种使用特定试剂盒制剂进行放射性金属标记的螯合剂官能化的靶向偶联物的放射性药物制备的改进方法。
技术实现思路
1、除非另有定义，否则本文中使用的所有技术术语、符号和其他科学术语旨在具有本申请所属领域的普通技术人员通常理解的含义。在某些情况下，为了清楚和/或便于参考，在本文中定义了具有通常理解的含义的术语，并且在本文中包括此类定义不应必定被解释为表示与本领域中通常理解的含义存在实质性差异。
2、当在本文和权利要求书中使用时，单数形式包括复数指称物，除非上下文另有明确规定。
3、当在本文和权利要求书中使用时，术语“剂”与术语“部分”具有相同的含义，并且这两个术语可以相互替换。
4、在适合情况下，本文中说明性描述的本专利技术可以在不存在本文中未具体公开的任一个或多个要素、任一个或多个限制的情况下实践。因此，例如，在本文中的每种情况下，术语“包含”、“基本上由……组成”和“由……组成”中的任一者可以用其他两个术语中的任一者替换。
5、尽管术语“一个或多个”例如一组成员中的一个或多个成员本身是清楚的，但作为进一步举例，所述术语尤其包括对所述成员中的任一者或所述成员中的任两者或更多者，例如所述成员中的任意>3、>4、>5、>6或>7个等的成员直至所有所述成员的指称。
6、本说明书中引用的所有文件均整体通过引用并入本文。
7、术语“蛋白质”、“肽”和“多肽”可互换使用，表示氨基酸聚合物或一组两个或更多个相互作用或结合的氨基酸聚合物。所述术语适用于其中一个或多个氨基酸残基是相应的天然存在的氨基酸的人工化学模拟物的氨基酸聚合物，以及天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。
8、术语“氨基酸”是指天然存在和合成的氨基酸，以及以类似于天然存在的氨基酸的方式发挥作用的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的氨基酸，以及后来被修饰的氨基酸例如羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸和o-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物是指具有与天然存在的氨基酸相同的基本本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于制备放射性金属标记的螯合剂官能化的靶向偶联物的冻干试剂盒制剂，所述制剂包含：
2.根据权利要求1所述的试剂盒制剂，其中所述制剂中非还原糖的浓度为10-600μmol，优选为20-500μmol，更优选为50-300μmol。
3.根据权利要求1或2所述的试剂盒制剂，其中所述制剂中所述放射稳定剂的浓度为1-500μmol，优选为5-250μmol，更优选为10-100μmol。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的试剂盒制剂，其中所述制剂中抗坏血酸的量为1-20mg，更优选为1-10mg。
5.根据权利要求1至4所述的试剂盒制剂，其中所述螯合部分选自TACN、TACN-TM、DTAC、H3NOKA、NODASA、NODAGA、NOTP、NOTPME、PrP9、TRAP、Trappist Pr、NOPO、TETA；三(羟基吡啶酮)(THP)及其衍生物，开链螯合剂例如HBED、DFO或去铁胺或甲磺酸去铁胺、EDTA、6SS、B6SS、PLED、TAME、YM103；NTP(PRHP)3；H2dedpa及其衍生物例如H2dedp
6.根据权利要求1至5所述的试剂盒制剂，其中所述接头选自键、天然氨基酸、非天然氨基酸、线性二胺、环状二胺、线性羧酸、环状羧酸、聚乙二醇(PEG)及其组合。
7.根据权利要求1至6所述的试剂盒制剂，其中所述GRP受体(GRPr)靶向分子包含选自下述的序列：
8.根据权利要求1至7中任一项所述的试剂盒制剂，其中将用于制备螯合剂官能化的GRP受体靶向偶联物的所述制剂用三价放射性金属阳离子或二价放射性金属阳离子标记。
9.一种使用根据权利要求1至8中任一项所述的试剂盒制剂制备放射性金属标记的螯合剂官能化的GRP受体靶向偶联物的方法，所述方法包括下述步骤：
10.一种放射性金属标记的螯合剂官能化的靶向偶联物，其可通过根据权利要求9所述的方法获得。
11.一种放射性药物组合物，其包含根据权利要求10所述的放射性金属标记的螯合剂官能化的GRP受体靶向偶联物。
12.一种试剂盒，其包含：
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于制备放射性金属标记的螯合剂官能化的靶向偶联物的冻干试剂盒制剂，所述制剂包含：
2.根据权利要求1所述的试剂盒制剂，其中所述制剂中非还原糖的浓度为10-600μmol，优选为20-500μmol，更优选为50-300μmol。
3.根据权利要求1或2所述的试剂盒制剂，其中所述制剂中所述放射稳定剂的浓度为1-500μmol，优选为5-250μmol，更优选为10-100μmol。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的试剂盒制剂，其中所述制剂中抗坏血酸的量为1-20mg，更优选为1-10mg。
5.根据权利要求1至4所述的试剂盒制剂，其中所述螯合部分选自tacn、tacn-tm、dtac、h3noka、nodasa、nodaga、notp、notpme、prp9、trap、trappist pr、nopo、teta；三(羟基吡啶酮)(thp)及其衍生物，开链螯合剂例如hbed、dfo或去铁胺或甲磺酸去铁胺、edta、6ss、b6ss、pled、tame、ym103；ntp(prhp)3；h2dedpa及其衍生物例如h2dedpa-1、...
【专利技术属性】
技术研发人员：马里昂·泽尔纳，汉诺·席费施泰因，马赛厄斯·博恩德特，
申请(专利权)人：生命分子影像有限公司，
类型：发明
国别省市：
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