【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种协同化学光热疗法、靶向治疗子宫内膜异位症的纳米药物及制备方法,属于生物医药。
技术介绍
1、子宫内膜异位症对全球大约10％(1.9亿)的育龄妇女和女童造成影响。这是一种慢性的、类似子宫内膜的组织在子宫腔外生长的疾病，伴有严重的、影响生活的痛经、性交痛、排便痛和/或排尿痛、慢性骨盆疼痛、腹胀、恶心、疲劳，有时还伴有抑郁、焦虑和不孕。该类疾病导致炎症以及在骨盆区域和(极少情况下)身体其他部位形成疤痕组织。子宫内膜异位症的病因目前尚不明确，也还没有方法来预防或治愈子宫内膜异位症，，但可用药物治疗症状或在某些情况下通过手术治疗。子宫内膜异位症的早期诊断和有效治疗十分重要，但在许多低收入和中等收入国家，早期诊断和有效治疗仍然十分困难。用来处理子宫内膜异位症的治疗方法可能因症状的严重程度以及是否需要怀孕而异。找到子宫内膜异位症的预防、诊断、治疗和护理的有效模式仍然是重要。纳米载药复合体作为一种新兴的研究手段正在迅速发展，通过适当的载体与药物以一定方式结合在一起，制成尺寸为纳米级的药物，具有高靶向性和滞留效应。因此，针对子宫内膜异位症构建一种低毒、具有较好靶向协同化学和光热疗效果的药物是有应用前景，同时也具有较大的挑战的。
技术实现思路
1、技术问题：
2、本专利技术就如何设计并制备出集上述功能集于一体的生物安全性的纳米复合体用于子宫内膜异位症治疗，提出了一种新型整合治疗药物；所得药物具有较好载药效果的同时还能够实现低毒且优异的治疗效果。
3、技术方案：
4、本专利技术药物中利用氧化石墨烯构建载体，其具有大的比表面积的片层结构，表面修饰生物相容性的连接结构(比如：聚乙二醇(peg))和靶向肽；其具有良好的808nm近红外光吸收性能，温度变化呈现浓度依赖性和激发强度依赖性；其可运用荧光成像技术示踪体内转运和分布。
5、氧化石墨烯属于sp2杂化碳纳米材料，具有大的比表面积，官能团丰富，易于进一步修饰。其颜色为棕黄色，可用作光热材料，在对人体组织有较强穿透能力的近红外光照射下，结合各种靶向技术主动或被动富集在患处产生热量，从而达到破坏肿瘤组织，治疗肿瘤的目的。研究显示子宫内膜异位症细胞表面过量表达vegfr受体可以作为靶向受体介导药物递送，有利于靶向肽识别并结合。
6、本专利技术的第一个目的是提供一种协同化学光热疗法、靶向治疗子宫内膜异位症的纳米药物(go-peg/hpa/sor/res)，所述药物是利用纳米载体材料作为载体，负载索拉非尼和白藜芦醇(sor/res)制得；所述纳米载体材料的制备方法包括如下步骤：
7、(1)将氧化石墨烯分散于水中，加入碱试剂调节ph至7.8-8.5，然后加入连接试剂和缩合剂进行反应，反应完全后，过滤取沉淀、洗涤，即得具有连接基修饰的氧化石墨烯(go-linker)；连接试剂为聚乙二醇、末端马来酰亚胺修饰的聚乙二醇(mal-peg2000-nh2)或聚多巴胺；
8、(2)将靶向七肽atwlppr(hpa)溶于磷酸盐缓冲液(0.1m，ph＝7.2)中，步骤(1)所得的聚乙二醇官能化的氧化石墨烯溶于dmf中；将溶液混合并在室温下搅拌反应，过量的靶向肽通过对蒸馏水进行透析而被去除；反应结束后，固液分离即得纳米载体材料go-linker/hpa。
9、在本专利技术的一种实施方式中，纳米载体材料与索拉非尼和白藜芦醇的质量比为1：(0.2-0.8)：(0.2-0.8)。优选1：0.2：0.5。
10、在本专利技术的一种实施方式中，所述纳米载体材料的结构如式(1)所示：
11、
12、其中，a选自如下的一个或多个相同或不同的具有生物相容性的化学结构：聚乙二醇、末端氨基修饰的聚乙二醇或聚多巴胺；b为一个七肽atwlppr，可以特异性识别子宫内膜异位症细胞表面过表达的vegfr；氧化石墨烯具有纳米片层结构。
13、在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(1)中氧化石墨烯与连接试剂的质量比为2.5：(2-3)。优选2.5：2。
14、在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(1)中缩合剂为edc和nhs。其中，edc与氧化石墨烯的质量比为(12-18)：1，优选16：1。nhs与氧化石墨烯的质量比为(12-18)：1，优选16：1。
15、在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(1)中反应是在室温下持续搅拌40-50小时。
16、在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(1)还包括在洗涤后进行透析。所述透析是在双蒸水中透析72h，每隔12小时换水一次。
17、在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(1)还包括将所得的具有连接基修饰的氧化石墨烯(go-linker)进行超声分散。
18、在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(2)中靶向七肽atwlppr与具有连接基修饰的氧化石墨烯的质量比为(0.4-1.5)：1。优选1.25：1。
19、在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(2)中还包括在反应结束后，进行洗涤、透析。所述透析是在双蒸水中透析72h，每隔12小时换水一次。
20、本专利技术另一个目的是提供一种化学-近红外光热联合靶向治疗子宫内膜异位症的药物go-peg/hpa/sor-res，所述药物的结构如下式ii所示：
21、
22、其中，为索拉非尼和白藜芦醇；a选自如下的一个或多个相同或不同的具有生物相容性的化合物结构：聚乙二醇衍生物；b为一个七肽atwlppr，可以特异性识别子宫内膜异位症细胞表面过表达的vegfr。
23、一种小分子药物与光热联合靶向治疗子宫内膜异位症的酸敏感纳米药物，其具有大的比表面积的片层结构，表面修饰生物相容性的聚乙二醇(peg)和靶向肽；其具有良好的808nm近红外光吸收性能，温度变化呈现浓度依赖性和激发强度依赖性；其可运用荧光成像技术示踪体内转运和分布。
24、在本专利技术的一种实施方式中，所述药物的制备方法具体包含以下步骤：
25、步骤一、制备peg官能化的氧化石墨烯(go-peg)
26、1)用三乙胺将5ml的氧化石墨烯(0.5mg/ml)调节至ph 8.0，向其中加入40mg edc，40mg nhs和2ml peg(nh2-peg2000-nh2)(1mg/ml)，反应在室温下持续搅拌48小时；
27、2)获得的粗产物用超纯水洗涤三次(9000r/min，30min)，并透析72h，每隔12小时换水一次，得到聚乙二醇官能化的氧化石墨烯(go-peg nps)；
28、3)利用细胞超声破碎仪，超声分散，获得载体储备液；
29、步骤二、制备靶向肽修饰的靶向纳米复合材料(go-peg/hpa)
30、1)将靶向七肽atwlppr(hpa)250mg溶于磷酸盐缓冲液(0.1m，ph＝7.2)中，步骤(1)所得的聚乙二醇官能化的氧化石墨烯200mg溶于dmf中；将溶液混合并在室温下搅拌24本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种协同化学光热疗法、靶向治疗子宫内膜异位症的药物，其特征在于，所述药物是利用纳米载体材料作为载体，负载索拉非尼和白藜芦醇制得；所述纳米载体材料的制备方法包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，纳米载体材料与索拉非尼和白藜芦醇的质量比为1：(0.2-0.8)：(0.2-0.8)。
3.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述纳米载体材料的结构如式(1)所示：
4.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述步骤(1)中氧化石墨烯与连接试剂的质量比为2.5：(2-3)。
5.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述步骤(1)中缩合剂为EDC和NHS。
6.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述步骤(1)中反应是在室温下持续搅拌40-50小时。
7.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述步骤(1)还包括在洗涤后进行透析。
8.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述步骤(2)中靶向七肽ATWLPPR与具有连接基修饰的氧化石墨烯的质量比为(0.4-1.5)：1。
...【技术特征摘要】
1.一种协同化学光热疗法、靶向治疗子宫内膜异位症的药物，其特征在于，所述药物是利用纳米载体材料作为载体，负载索拉非尼和白藜芦醇制得；所述纳米载体材料的制备方法包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，纳米载体材料与索拉非尼和白藜芦醇的质量比为1：(0.2-0.8)：(0.2-0.8)。
3.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述纳米载体材料的结构如式(1)所示：
4.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述步骤(1)中氧化石墨烯与连接试剂的质量比为2.5：(2-3)。
5.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述步骤(1)中缩合剂为edc和nhs。
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