【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，特别涉及一种阳离子类脂分子及其用于脂质纳米粒体系的制备。
技术介绍
1、mrna药物现已被应用于许多领域，例如传染病治疗、癌症治疗等等，但由于体内外环境中大量rna酶的存在，裸露的mrna面临着被降解的问题，因此mrna药物需要有效的递送载体。
2、现阶段，mrna药物最常用的递送系统是脂质纳米粒(lipid nanoparticle,lnp)。目前已实现商业化的lnp系统包括用于冠状病毒疫苗的lnp系统，包括阳离子脂质化合物、胆固醇、聚乙二醇脂质及辅助型脂质四个组份，其中占比最高的为阳离子脂质化合物，其表面带正电荷，在包裹过程中与带负电荷的mrna以正负电荷作用结合，在lnp的几个组分中起着重要作用。一些lnp系统组成包括sm-102、胆固醇、dmg-peg-2000、dspc；也有的lnp系统中的组成分别为alc-0315、胆固醇、alc-0159、dspc。
技术实现思路
1、本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的上述技术问题之一。为此，本专利技术的目的在于提供一种阳离子类脂分子及其用于脂质纳米粒体系的制备。
2、为了实现上述目的，本专利技术所采取的技术方案是：
3、本专利技术的第一个方面，提供了式i化合物或其药学上可接受的盐：
4、
5、其中，r1选自氘、h、r2选自l选自c1～c10亚烷基、取代c1～c10亚烷基；g1选自1～8个羟基取代的c1～c6直链或支链亚烷基；g2选自-c(o)o-、-
6、在本专利技术的一些实施方式中，m、p分别独立选自1～10的自然数。
7、在本专利技术的一些实施方式中，l选自c1～c4亚烷基、取代c1～c4亚烷基；g1选自1～3个羟基取代的c1～c3直链或支链亚烷基；g2选自-c(o)o-、-oc(o)-、-c(o)o-取代的c1～c3直链或支链、-oc(o)-取代的c1～c3直链或支链；x1、x2分别独立选自c1～c40直链或支链烷基；n选自1～4的自然数；m、p分别独立选自1～8的自然数。
8、在本专利技术的一些实施方式中，l选自亚甲基、取代亚甲基；g1选自羟基取代的亚甲基或亚乙基；g2选自-c(o)o-、-oc(o)-、-c(o)o-取代的亚甲基或亚乙基、-oc(o)-取代的亚甲基或亚乙基；x1、x2分别独立选自c1～c40直链或支链烷基；n为2；m、p分别独立选自1或2。
9、在本专利技术的一些实施方式中，式i化合物中，r1选自氘、h、
10、
11、r2选自
12、
13、l选自c1～c10亚烷基、取代c1～c10亚烷基；n选自1～6的自然数；t1～t6分别独立选自1～20的自然数。
14、在本专利技术的一些实施方式中，r1选自氘、h、
15、在本专利技术的一些实施方式中，r2选自
16、在本专利技术的一些实施方式中，r1选自氘、h、
17、在本专利技术的一些实施方式中，r2选自
18、在本专利技术的一些实施方式中，取代c1～c10亚烷基包括被氘、羟基、酯基取代的c1～c10亚烷基。
19、在本专利技术的一些实施方式中，n选自1～4的自然数；t1～t6分别独立选自1～10的自然数。
20、在本专利技术的一些实施方式中，式i化合物为且苯环上取代基的位置关系为邻位、间位或对位。
21、在本专利技术的一些实施方式中，式i化合物选自
22、
23、式i-a化合物～式i-d化合物中，l、t1～t4的定义如前所述。
24、在本专利技术的一些实施方式中，式i化合物选自下列化合物：
25、
26、
27、
28、本专利技术的第二个方面，提供了化合物的制备方法，包括以下步骤：
29、i)将式ii化合物与式iii化合物反应制得式i-a化合物或式i-b化合物；或
30、ii)将式ii化合物与式iv化合物反应制得式i-c化合物或式i-d化合物。
31、在本专利技术的一些实施方式中，式ii化合物与式iii化合物的摩尔比为1：(2～5)。
32、在本专利技术的一些实施方式中，式ii化合物与式iv化合物的摩尔比为1：(2～5)。
33、在本专利技术的一些实施方式中，式iii化合物包括1,2-环氧癸烷、1,2-环氧十二烷、1,2-环氧十四烷、1,2-环氧十六烷、1,2-环氧十八烷的至少一种。
34、在本专利技术的一些实施方式中，式iv化合物包括丙烯酸癸酯、丙烯酸十二酯、丙烯酸十四酯、丙烯酸十六酯、丙烯酸十八酯、丙烯酸二十二酯的至少一种。
35、在本专利技术的一些实施方式中，所述反应的溶剂为低级醇溶液；优选为乙醇、丙醇、异丙醇；进一步优选为90％～99％的乙醇溶液。
36、在本专利技术的一些实施方式中，所述反应的温度为70℃～100℃，时间为12h～72h，优选为80℃～90℃，时间为24h～60h。
37、在本专利技术的一些实施方式中，i)中所述反应的溶剂为乙醇；优选为90％～99％的乙醇溶液。
38、在本专利技术的一些实施方式中，ii)中所述反应的溶剂为丙醇；优选为异丙醇。
39、本专利技术的第三个方面，提供了一种药物组合物，包括载体，所述载体包括阳离子脂质，所述阳离子脂质包括所述的式i化合物或其药学上可接受的盐。
40、在本专利技术的一些实施方式中，所述组合物为纳米颗粒制剂，所述纳米颗粒制剂的平均尺寸为10nm～300nm，优选为90nm～280nm；所述纳米颗粒制剂的多分散系数≤50％，优选≤40％，更优选≤30％。
41、在本专利技术的一些实施方式中，所述阳离子脂质占载体的摩尔比为10％～75％，例如10％、20％、30％、40％、49％、55％、60％、65％、70％、75％。
42、该载体可用于递送活性成分例如治疗剂和/或预防剂。活性成分可包封在载体内或者与载体结合。
43、例如，所述治疗剂或预防剂包括核酸分子、小分子化合物、多肽或蛋白质中的一种或多种。所述核酸包括但不限于单链dna、双链dna和rna。适宜的rna包括但不限于小干扰rna(sirna)、不对称干扰rna(airna)、微rna(mirna)、dicer-底物rna(dsrna)、小发夹rna(shrna)、信使rna(mrna)以及其混合物。
44、该载体可用于递送用于光热疗法的光敏剂和/或光热剂，光敏剂和/或光热剂可包封在载体内或者与载体结合，如应用于脑胶质瘤的光疗法。
45、在本专利技术的一些实施方式中，所述光敏剂和/或光热剂包括如fs、fc、fo、ce6、icg等的至少一种。本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的式I化合物中，R1选自氘、H、
3.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：式I化合物为且苯环上取代基的位置关系为邻位、间位或对位。
4.根据权利要求2所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：式I化合物选自：
5.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：式I化合物选自下列化合物：
6.一种化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
7.一种药物组合物，其特征在于：包括载体，所述载体包括阳离子脂质，所述阳离子脂质包括权利要求1～5任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐；和/或，所述阳离子脂质占载体的摩尔比为10％～75％。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：载体包括阳离子脂质、中性脂质、结构脂质或载体包括阳离子脂质、中性脂质、结构脂质以及聚合物共轭脂质。
9.根据权利要求7～9任一项所述的药物组合物，
10.权利要求1～5任一项所述式I化合物或其药学上可接受的盐、权利要求7～10任一项所述药物组合物在制备治疗疾病或病症药物中的应用，所述疾病或病症选自由以下组成的组：感染性疾病、癌症和增生性疾病、遗传性疾病、自体免疫性疾病、糖尿病、神经退化性疾病、心血管和肾血管疾病以及代谢性疾病。
...【技术特征摘要】
1.式i化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的式i化合物中，r1选自氘、h、
3.根据权利要求1所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：式i化合物为且苯环上取代基的位置关系为邻位、间位或对位。
4.根据权利要求2所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：式i化合物选自：
5.根据权利要求1所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：式i化合物选自下列化合物：
6.一种化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
7.一种药物组合物，其特征在于：包括载体，所述载体包括阳离子脂质，所述阳离子脂质包括权利要求1～5任一项所...
【专利技术属性】
技术研发人员：邓冠军，李悦楹，黄诗韵，刘楚瑶，彭锦，邓文斌，林珣，石琳，齐军阳，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：
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