【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有抗疟活性的杂环化合物的盐及其晶体。另外，本专利技术涉及包含该盐或该晶体的药物组合物。
技术介绍
1、疟疾是由恶性疟原虫(plasmodium falciparum)引起的危及生命的传染病。据估计，2018年有超过2亿人感染疟疾，并且有超过40万人死于疟疾，其中大多数是非洲国家的儿童。许多国家、公司和科学家正在积极合作以根除疟疾。目前治疗疟疾的护理标准涉及使用青蒿素的组合疗法。据报告，青蒿素的组合疗法有很高可能性引起耐受性的产生(npl 1和2)。因此，需要基于新的作用机制的新型化合物。
2、糖基磷脂酰肌醇(gpi)是所有真核生物共同具有的组分，其具有将许多蛋白质锚定到细胞表面的作用。gwt1p是gpi的生物合成中必需酶之一，据报告其可使肌醇酰化(参见npl 3至6)。
3、据报告，在生物学研究过程中，编码gwt1p酶的gwt1基因在包括恶性疟原虫(疟疾的病原体)在内的真核生物中高度保守。对疟原虫gwt1p具有抑制活性的初步苗头化合物(hit compound)在体外和体内均显示出抗疟原虫活性。因此，选择性地抑制gpi生物合成、特别是抑制肌醇环酰化的化合物可能是非常有用的抗疟剂。
4、ptl 1是与基于这样的机制的抗疟剂有关的现有技术。ptl 1描述了经由抑制源自疟原虫的gwt1基因产物的活性来抑制gpi的生物合成从而具有抗疟活性的杂环化合物。然而，ptl 1中披露的化合物具有2-苄基吡啶作为共同的结构，并且在结构上与根据本专利技术的化合物明显不同。
5、ptl 2
6、引用清单
7、专利文献
8、[ptl 1]wo 2004/048567
9、[ptl 2]wo 2006/016548
10、非专利文献
11、[npl 1]yeung s，socheat d，moorthy vs et al.artemisinin resistance onthe thai-cambodian border.lancet 2009；374：1418-9.
12、[npl 2]hawkes m，conroy al，kain kc.spread of artemisinin resistance inmalaria.the new england journal of medicine 2014；371：1944-5.
13、[npl 3]okamoto m，yoko-o t，umemura m etal.glycosylphosphatidylinositol-anchored proteins are required for thetransport of detergent-resistant microdomain-associated membrane proteinstat2p and fur4p.the journal of biological chemistry 2006；281：4013-23.
14、[npl 4]sagane k，umemura m，ogawa-mitsuhashi k et al.analysis ofmembrane topology and identification of essential residues for the yeastendoplasmic reticulum inositol acyltransferase gwt1p.the journal ofbiological chemistry 2011；286：14649-58.
15、[npl 5]tsukahara k，hata k，nakamoto k et al.medicinal geneticsapproach towards identifying the molecular target of a novel inhibitor offungal cell wall assembly.mol microbiol 2003；48：1029-42.
16、[npl 6]umemura m，okamoto m，nakayama k et al.gwt1 gene is required forinositol acylation of glycosylphosphatidylinositol anchors in yeast.thejournal of biological chemistry 2003；278：23639-47.
技术实现思路
1、技术问题
2、本专利技术的诸位专利技术人发现由下式(i)表示的化合物(后文也称为″化合物(i)″)具有抗疟活性。因此，化合物(i)具有用作疟疾的预防剂和/或治疗剂的潜能。
3、
4、总体上，用作药物的化合物及其晶体的物理性质对例如药物的生物利用度、原料药的纯度和药物制剂的配制具有显著的影响。因此，本说明书的目的是提供具有用作药物的原料药的潜能的化合物(i)的药学上可接受的盐及其晶体。
5、问题的解决方案
6、鉴于这些情况，本专利技术的诸位专利技术人对化合物(i)进行了广泛的研究，并发现了化合物(i)的盐及其晶体，从而完成了本说明书。
7、特别地，本说明书涉及以下<1>至<31>。
8、<1>一种由下式(i)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1h-1，2，4-三唑-1-基]-n-(4-{[(2r)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐或单马来酸盐：
9、
10、<2>一种由下式(i)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1h-1，2，4-三唑-1-基]-n-(4-{[(2r)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐或单马来酸盐的晶体：
11、
12、<3>一种由下式(i)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1h-1，2，4-三唑-1-基]-n-(4-{[(2r)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：
13、
14、其在使用cukα作为x射线源的粉末x射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)为6.2°处具有衍射峰。
15、<4>一种由下式(i)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1h-1，2，4-三唑-1-基]-n-(4-{[(2r)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：
16、
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【技术保护点】
1.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐或单马来酸盐：
2.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐或单马来酸盐的晶体：
3.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：
4.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：
5.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-
6.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：
7.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：
8.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：
9.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：
10.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：
11.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的β晶体：
12.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的β晶体：
13.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的β晶体：
14.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的β晶体：
15.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的β晶体：
16.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的β晶体：
17.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的β晶体：
18.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的β晶体：
19.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种由下式(i)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1h-1，2，4-三唑-1-基]-n-(4-{[(2r)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐或单马来酸盐：
2.一种由下式(i)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1h-1，2，4-三唑-1-基]-n-(4-{[(2r)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐或单马来酸盐的晶体：
3.一种由下式(i)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1h-1，2，4-三唑-1-基]-n-(4-{[(2r)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：
4.一种由下式(i)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1h-1，2，4-三唑-1-基]-n-(4-{[(2r)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：
5.一种由下式(i)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1h-1，2，4-三唑-1-基]-n-(4-{[(2r)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：
6.一种由下式(i)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1h-1，2，4-三唑-1-基]-n-(4-{[(2r)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：
7.一种由下式(i)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1h-1，2，4-三唑-1-基]-n-(4-{[(2r)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：
8.一种由下式(i)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1h-1，2，4-三唑-1-基]-n-(4-{[(2r)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：
9.一种由下式(i)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1h-1，2，4-三唑-1-基]-n-(4-{[(2r)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：
10.一种由下式(i)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1h-1，2，4-三唑-1-基]-n-(4-{[(2r)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：
11.一种由下式(i)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1h-1，2，4-三唑-1-基]-n-(4-{[(2r)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的β晶体：
12.一种由下式(i)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1h-1，2，4-三唑-1-基]-n-(4-{[(2r)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的β晶体：
13.一种由下式(i)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1h-1，2，4-三唑-1-基]-n-(4-{[(2r)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的β晶体：
14.一种由下式(i)表示的2，6-二氨基-5-[3-...
【专利技术属性】
技术研发人员：栉田郁雄，小村英惠，澁口奈央，
申请(专利权)人：卫材Ramp，D管理有限公司，
类型：发明
国别省市：
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