【技术实现步骤摘要】
本申请涉及7-乙基-10-羟基喜树碱(sn-38)的组合物，其包含sn-38、脂质、白蛋白和span 20，还涉及其制备方法和用途。
技术介绍
1、sn-38是已上市药物盐酸伊立替康(cpt-11)在体内的活性代谢物，其对某些肿瘤细胞的效力大约是cpt-11的100-1000倍(zhang j a,xuan t,parmar m,etal.development and characterization of a novel liposome-based formulation ofsn-38,[j].international journal of pharmaceutics,2004,270(1):93-107)。sn-38对多种肿瘤细胞均有抑制作用，如结直肠癌、小细胞肺癌、淋巴癌、乳腺癌、食管癌、子宫癌、卵巢癌等。然而，cpt-11在体内转化为sn-38的效率很低，仅为2-8％(rowinsky e k,grochowl b,ettinger d s,et al.phase i and pharmacological study of the noveltopoisomerase i inhibitor cpt-11administered as a ninety-minute infusionevery 3weeks,[j].cancer research,1994,54(2):427-436)。
2、有研究表明sn-38闭合的内酯环结构是其发挥抗癌活性的有效成份，但该闭环结构的sn-38在大部分生物相容和药
3、因此，目前仍急切需要解决sn-38的可溶性和成药性的问题。为了解决sn-38的可溶性问题，有的研究致力于对sn-38进行结构修饰。所述修饰又可分为水溶性修饰和脂溶性修饰，前者可见于例如wo1995022549a1，后者可见于例如us20060229359a等。脂溶性修饰的方式一般涉及将sn-38制备成为脂质体，其制备过程一般包括用长链脂肪酸或者胆固醇、维生素e、亲脂性有机酸等疏水性分子修饰喜树碱分子，然后与一定比例的磷脂、胆固醇等辅料制备成喜树碱-脂质体产品。cn108567742a未进行sn-38疏水性修饰，而是通过改进辅料来获得喜树碱-脂质体产品。上述这些报道的产物中均不含白蛋白，而是通过脂质修饰使得喜树碱能够维持更多比例的闭环活性结构，从而在进入体内后能够被白蛋白包载，从而延长药效。
4、另外，sn-38与紫杉醇类药物相比，由于其更特殊的理化特性，如更易在水中结晶、表面携带正电荷等，制剂制备工艺的稳定和工艺的放大一直是其成药的痛点。
5、无论是水溶性还是脂溶性修饰/脂质体制备，制备获得的纳米脂质体、纳米混悬液等均存在sn-38的载药量不理想，制备工艺复杂，或工艺放大后重复性差，制剂不稳定的缺点。如何通过优化制剂组成和工艺获得具有更高载药量的sn-38、易于稳定工艺放大、成本经济的sn-38纳米制剂，仍然是亟待解决的问题。
6、本专利技术人的在先申请(pct/cn2021/102332)记载了一种高载药量的包含sn-38、脂质和白蛋白的组合物，获得了适合成药的sn-38制剂。在上述工作的基础上，本专利技术人意外地发现，向所述组合物中添加span 20能够减少制备过程中高压均质的次数，有效减小制剂粒径，提高过滤通量，减少原料损耗和降低成本，同时获得的药物制剂稳定性更好，崩解后粒径控制更好，药效更稳定。pct/cn2021/102332的内容以其整体通过援引加入本文。
技术实现思路
1、概述
2、国际专利申请pct/cn2021/102332公开了包含sn-38、脂质和白蛋白的组合物。本专利技术人发现，当以较更大规模(例如，百毫克级或更多的sn-38原料)的制备，包括在放大工艺，例如中试规模的制备中，向该组合物添加span 20能够减少制备过程中高压均质的次数，有效减小组合物中纳米颗粒的粒径，提高过滤通量，减少原料损耗和降低成本，同时在崩解后能控制纳米粒子的粒径；通过进一步控制所述组合物中白蛋白的含量，能够控制纳米颗粒的粒径，使其更接近于适合成药的尺寸。本专利技术的组合物同样具有pct/cn2021/102332的组合物的优点，包括：(1)提高的sn-38载药量和包封率；(2)包含低水平的开环结构的sn-38；(3)不包含白蛋白多聚体，免疫原性低，安全性高；(4)纳米粒子的粒径小，粒径分布窄；(5)优异的稳定性(包括优异的稀释稳定性和储存稳定性)；(6)sn-38以无定形形式和/或纳米晶体存在，具有溶出速率快和生物利用度高的优点；以及(7)优异的体内抗肿瘤效力。
3、在第一方面，本申请提供组合物，其包含sn-38、脂质、白蛋白和span 20，其特征在于，所述组合物包含纳米粒子，其中在所述纳米粒子中，所述白蛋白包封至少部分所述sn-38和任选的至少部分所述脂质，其中所述脂质选自胆固醇、胆固醇衍生物、胆固醇类似物和脂肪酸酯以及它们中的两者或更多者的任意组合。
4、在第二方面，本申请提供制备根据第一方面的组合物的方法。
5、在第三方面，本申请提供制备包含sn-38、脂质、白蛋白和span 20的组合物的方法。
6、在第四方面，本申请提供可由根据第三方面所述的方法制备的组合物。
7、在第五方面，本申请还提供制备具有改善的性质的组合物的方法。
8、本申请的其他方面还提供包含上文所述的组合物的药物组合物及其用途。
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1.组合物，其包含SN-38、脂质、白蛋白和Span 20，其特征在于，所述组合物包含纳米粒子，其中在所述纳米粒子中，所述白蛋白包封至少部分所述SN-38和任选的至少部分所述脂质；并且
2.权利要求1的组合物，其特征在于，白蛋白:脂质为(6-21):1(w:w)、(6.7-13):1(w:w)、或(11-13):1(w:w)。
3.权利要求1或2的组合物，其特征在于，以所述组合物中的SN-38、脂质和白蛋白的总量计，
4.权利要求1至3中任一项的组合物，其特征在于，
5.权利要求1至4中任一项的组合物，其特征在于，以所述组合物中的SN-38、脂质和白蛋白的总量计，所述SN-38的含量为6w/w％至6.5w/w％、6w/w％、或6.5w/w％；和/或
6.权利要求1至5中任一项的组合物，其特征在于，存在于所述纳米粒子中的SN-38占所述组合物中的SN-38、胆固醇和白蛋白的总量的至少3w/w％，例如3w/w％至13w/w％，4w/w％至12w/w％，4w/w％、5w/w％、6w/w％、7w/w％、8w/w％、9w/w％、1
7.权利要求1至6中任一项的组合物，其特征在于，白蛋白:胆固醇为(11-12):1(w:w)。
8.权利要求1至7中任一项的组合物，其特征在于，
9.权利要求1至8中任一项的组合物，其特征在于，所述组合物为液体、半固体或固体形式；
10.权利要求1至9中任一项的组合物，其特征在于，所述组合物不包含额外的稳定剂；或者
11.权利要求1至10中任一项的组合物，其特征在于，所述组合物中开环的SN-38占SN-38总量的2w/w％或更低，例如1.8w/w％或更低；和/或
12.权利要求1至11中任一项的组合物，其特征在于，所述白蛋白选自：人血清白蛋白(HSA)、重组人白蛋白(rHA)、牛血清白蛋白和猪血清白蛋白；例如，所述白蛋白包含SEQ IDNO:1所示的氨基酸序列；
13.制备权利要求1至12中任一项所述的组合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
14.权利要求13的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述有机相:所述水相为1:2(v/v)至1:50(v/v)，例如1:5(v/v)至1:20(v/v)，1:7(v/v)至1:15(v/v)，1:10(v/v)至1:12(v/v)；例如1:5(v/v)至1:12(v/v)，1:5(v/v)至1:12(v/v)，1:6(v/v)、1:7(v/v)或1:10(v/v)。
15.药物组合物，其包含权利要求1至12中任一项的组合物以及任选存在的药学上可接受的载体。
16.权利要求1至12中任一项的组合物或者权利要求15的药物组合物在制备用于治疗个体的对SN-38敏感的肿瘤的药物中的用途；优选地，所述肿瘤选自结直肠癌、小细胞肺癌、淋巴癌、乳腺癌(优选三阴性乳腺癌)、食管癌、胃癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、子宫癌和卵巢癌。
17.制备具有改善的性质的组合物的方法，其中所述组合物包含SN-38、脂质和白蛋白，并且所述白蛋白包封至少部分所述SN-38和任选的至少部分所述脂质以形成纳米粒子，
...【技术特征摘要】
1.组合物，其包含sn-38、脂质、白蛋白和span 20，其特征在于，所述组合物包含纳米粒子，其中在所述纳米粒子中，所述白蛋白包封至少部分所述sn-38和任选的至少部分所述脂质；并且
2.权利要求1的组合物，其特征在于，白蛋白:脂质为(6-21):1(w:w)、(6.7-13):1(w:w)、或(11-13):1(w:w)。
3.权利要求1或2的组合物，其特征在于，以所述组合物中的sn-38、脂质和白蛋白的总量计，
4.权利要求1至3中任一项的组合物，其特征在于，
5.权利要求1至4中任一项的组合物，其特征在于，以所述组合物中的sn-38、脂质和白蛋白的总量计，所述sn-38的含量为6w/w％至6.5w/w％、6w/w％、或6.5w/w％；和/或
6.权利要求1至5中任一项的组合物，其特征在于，存在于所述纳米粒子中的sn-38占所述组合物中的sn-38、胆固醇和白蛋白的总量的至少3w/w％，例如3w/w％至13w/w％，4w/w％至12w/w％，4w/w％、5w/w％、6w/w％、7w/w％、8w/w％、9w/w％、10w/w％或11w/w％。
7.权利要求1至6中任一项的组合物，其特征在于，白蛋白:胆固醇为(11-12):1(w:w)。
8.权利要求1至7中任一项的组合物，其特征在于，
9.权利要求1至8中任一项的组合物，其特征在于，所述组合物为液体、半固体或固体形式；
10.权利要求1至9中任一项的组合物，其特征在于，所述组合物不包含额外的稳定剂；或者
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【专利技术属性】
技术研发人员：柯天一，檀琳，温佰刚，劳芳，刘岩，王宁霞，居尚，崔冬雪，杜旭召，欧阳芳幸，
申请(专利权)人：昆山新蕴达生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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