【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种靶向降解parp7的protac化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、聚(adp-核糖)聚合酶(parp)是调控包括基因表达、蛋白质降解和多细胞应激反应的基本细胞过程的十七种酶家族的成员，而聚(adp-核糖)聚合酶7(poly(adp-ribose)polymerases7，简称parp7)是一个由ahr调控的基因，是parp家族的重要成员，能够参与dna修复，基因组稳定性维持等一系列细胞过程。parp7仅能够转移一个单adp-核糖(mar)，属于monoparp。parp7的parp催化结构域中含有一个可赋予dna结合的锌指基序，以及一个可介导蛋白质相互作用的wwe结构域。其介导的单adp核糖基化是一种涉及多种重要生物过程的可逆翻译后修饰，如免疫细胞功能、转录调节、蛋白质表达和dna修复。parp7在神经元发育、干细胞维持、抗病毒感染和癌症中都发挥着重要的作用。基于parp7在先天性免疫反应中的作用，parp7在肿瘤免疫中的作用也越来越受到关注。异常表达或激活的parp7可以通过抑制先天性免疫反应，进而抑制t细胞介导的抗肿瘤免疫。在大规模基因筛选中，parp7也被鉴定为t细胞激活的抑制因子。在黑色素瘤细胞中敲除parp7，可以增强共培养的t细胞的增殖和生长。
2、随着药物研发技术的不断发展，靶向蛋白质降解(tpd,targeted proteindegradation)在药物研发中备受药物化学家的重视，被认为是最具有潜力的治疗方法之一。蛋白质靶向降解嵌合体(protac,
3、目前，报道大多限于对parp7抑制剂(rbn-2397)进行多为小分子结构修饰及前药方向研究，尚未有关靶向parp7的protac药物的报道。
技术实现思路
1、本专利技术的第一个目的是针对现有技术的不足，提供了一种靶向降解parp7的protac化合物。
2、一种靶向降解parp7的protac化合物，或其光学异构体、消旋体、单一对映异构体、可能的非对映异构体，或其药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、溶剂化物，所述衍生物的结构如式(i)所示：
3、
4、其中：
5、a为-o-，-nh-，-nhco-，-conh-，
6、linker选自1至60个碳原子的直链烃基、氧杂链、苯基、杂环基团或以下基团之一：
7、
8、其中m，n均为0-20的自然数，表示linker与e3ligase芳香环连接的位点；表示linker与a连接的位点；
9、e3 ligase选自以下结构片段之一：
10、
11、其中：
12、w为ch2、c＝o、nh或者n-烷基；
13、x为o或者s；
14、z为-烷基、-环烷基、-cl、-f或-h；
15、g为-h、-oh或-ch2、-杂环、烷基；
16、r1为芳香环上的取代基，选自-h、-d、-f、-cl、-br、-i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-ch3、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2d、-chd2或-ch2ch3中的一种。
17、作为优选，所述靶向降解parp7的protac化合物的化学结构式为如下式1～52任意一种：
18、
19、
20、本专利技术的第二个目的是提供上述靶向降解parp7的protac化合物的制备方法，采用如下技术方案：
21、方案1
22、(1)将中间体a-1和化合物a-2用n,n-二甲基甲酰胺dmf溶解，加入n,n-二异丙基乙胺dipea，90℃搅拌4h，后处理纯化得化合物a-3；
23、(2)化合物a-3溶解在二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸溶液，室温搅拌，tlc检测反应完毕后，减压浓缩所得残留物用n,n-二甲基甲酰胺dmf溶解，冰浴下依次加入n,n-二异丙基乙胺dipea、化合物a-4、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯hatu，室温搅拌1小时，后处理纯化得化合物a-5；
24、(3)化合物a-5溶解在二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸溶液，室温搅拌，tlc检测反应完毕后，减压浓缩所得残留物用etoh溶解，加入et3n，60℃搅拌4h，tlc检测反应完毕后,后处理并用柱层析纯化后，将所得产物用二氯甲烷溶液溶解，加入三氟乙酸溶液，室温搅拌，tlc检测反应完毕后，柱层析纯化得化合物(i)；
25、
26、其中，linker分别独立选自以下结构片段之一：
27、
28、其中，m、n均为0-20的自然数，表示linker与e3ligase芳香环连接的位点；。
29、方案2
30、(1)将中间体b-1和化合物b-2用n,n-二甲基甲酰胺dmf溶解，加入碳酸氢钠nahco3和碘化钾ki，60℃搅拌12h，后处理纯化得化合物b-3；
31、(2)化合物b-3溶解在二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸溶液，室温搅拌，tlc检测反应完毕后，减压浓缩所得残留物用n,n-二甲基甲酰胺dmf溶解，冰浴下依次加入n,n-二异丙基乙胺dipea、化合物a-4、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯hatu，室温搅拌1小时，后处理纯化得化合物b-4；
32、(3)化合物b-4溶解在二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸溶液，室温搅拌，tlc检测反应完毕后，减压浓缩所得残留物用etoh溶解，加入et3n，60℃搅拌4h，tlc检测反应完毕后,后处理并用柱层析纯化后，将所得产物用二氯甲烷溶液溶解，加入三氟乙酸溶液，室温搅拌，tlc检测反应完毕后，柱层析纯化得化合物(i)；
33、
34、其中，n为0-20任一自然数。
35、方案3
36、(1)将中间体c-1和化合物c-2用n,n-二甲基甲酰胺dmf溶解，冰浴下依次加入n,n-二异丙基乙胺dipea、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯hatu，室温搅拌1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种靶向降解PARP7的PROTAC化合物，或其光学异构体、消旋体、单一对映异构体、可能的非对映异构体，或其药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、溶剂化物，其特征在于，所述衍生物的结构如式(I)所示：
2.根据权利要求1所述的一种靶向降解PARP7的PROTAC化合物，其特征在于，所述靶向降解PARP7的PROTAC化合物的化学结构式为如下式1～52任意一种：
3.一种制备如权利要求1-2任一项所述的靶向降解PARP7的PROTAC化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
4.一种制备如权利要求1-2任一项所述的靶向降解PARP7的PROTAC化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
5.一种制备如权利要求1-2任一项所述的靶向降解PARP7的PROTAC化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
6.一种制备如权利要求1-2任一项所述的靶向降解PARP7的PROTAC化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
7.一种制备如权利要求1-2任一项所述的靶向
8.根据权利要求1-2任一项所述的具有靶向降解PARP7的PROTAC化合物，或其光学异构体、消旋体、单一对映异构体、可能的非对映异构体，或其药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、溶剂化物在制备治疗或预防肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求4所述的应用，其特征在于所述肿瘤包括实体瘤和血液瘤。
10.一种抗肿瘤药物，含有安全有效量的所述的具有靶向降解PARP7的PROTAC化合物，或其光学异构体、消旋体、单一对映异构体、可能的非对映异构体，或其药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、溶剂化物；所述抗肿瘤药物还包括药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。
...【技术特征摘要】
1.一种靶向降解parp7的protac化合物，或其光学异构体、消旋体、单一对映异构体、可能的非对映异构体，或其药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、溶剂化物，其特征在于，所述衍生物的结构如式(i)所示：
2.根据权利要求1所述的一种靶向降解parp7的protac化合物，其特征在于，所述靶向降解parp7的protac化合物的化学结构式为如下式1～52任意一种：
3.一种制备如权利要求1-2任一项所述的靶向降解parp7的protac化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
4.一种制备如权利要求1-2任一项所述的靶向降解parp7的protac化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
5.一种制备如权利要求1-2任一项所述的靶向降解parp7的protac化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
6.一种制备如权利要求1-2任一...
【专利技术属性】
技术研发人员：王臣臣，张鹏鹏，段吉隆，袁滢惠，高园，毛念栋，叶向阳，谢恬，张航，
申请(专利权)人：杭州师范大学，
类型：发明
国别省市：
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