用于药物输送的二酮哌嗪盐、二酮吗啉盐或二酮二氧杂环己烷盐制造技术

本发明专利技术提供了一种生物活性试剂输送组合物，所述组合物包括二酮哌嗪羧酸盐。本发明专利技术还提供了用于制备和使用所述生物活性试剂输送组合物的相关方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于药物输送的二酮哌嗪盐、二酮吗啉盐或二酮二氧杂环己烷盐相关申请本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2004年8月23日递交的美国临时专利申请60/603,761的优先权。
本专利技术一般属于与小分子和大分子药物相关的药物输送领域。更具体地，本专利技术涉及2，5-二酮哌嗪盐、它们在形成包括治疗剂、预防剂和诊断剂的药物中的用途、用于药物输送的稳定试剂和系统。
技术介绍
药物输送在药学领域中是一项具有持久挑战性的工作，特别是当药物在服药患者体内的场所不稳定和/或难以被吸收时。作为补救方案，一类药物输送试剂包括2，5-二酮哌嗪，该化合物由以下所示的通式1的化合物来表示，其中，E＝N。式1已经表明这些2，5-二酮哌嗪可用在药物释放中，特别是那些带有酸性R基团的2，5-二酮哌嗪(参见例如，标题为“SelfAssemblingDiketopiperazineDrugDeliverySystem”的US专利5,352,461，标题为“MethodForMakingSelf-AssemblingDiketopiperazineDrugDeliverySystem”的5,503,852，标题为“MicroparticlesForLungDeliveryComprisingDiketopiperazine”的6,071,497和标题为“Carbon-SubstitutedDiketopiperazineDeliverySystem”的6,331,318，上述文献通过引用全文插入此处，尤其是以上文献关于二酮哌嗪和二酮哌嗪作为媒介的药物输送系统的教导)。二酮哌嗪可以形成混入药物的颗粒或形成药物可以吸附到其上的颗粒。药物和二酮哌嗪的组合可以使药物稳定性改善。这些颗粒可以通过各种给药途径来给予。作为干粉，这些颗粒可以根据颗粒尺寸通过吸入输送到呼吸系统的特定区域。另外，可以将颗粒制得足够小用于混入静脉悬浮液剂型中。还可以采用混入悬浮液、药片或胶囊中的颗粒；或采用溶在适当溶剂中的颗粒进行口服输送。这些二酮哌嗪也可以促进缔合药物的吸收。虽然如此，但是当二酮哌嗪是二酸或是以二酸形式存在时仍会出现很多困难，因为这些二酸在非碱性pH下(即，中性或酸性pH)溶解受限。还出现另一个难点，原因是这些二酸二酮哌嗪可以与一些药物形成不利的缔合。因此，需要一种二酮哌嗪组合物，该组合物在中性和/或酸性pH下具有高溶解度，并且需要一种以上组合物在制造治疗组合物中的使用方法。
技术实现思路
本专利技术提供了一种改善的药物释放系统，所述药物释放系统包括杂环化合物的羧酸盐以及一种或更多种药物的组合。在本专利技术的一个实施方式中，杂环化合物形成混合有待释放药物的微粒。这些微粒包括微胶囊，该微胶囊具有仅由杂环化合物构成的外壳或具有由杂环化合物与一种或更多种药物组合构成的外壳。本专利技术的杂环化合物包括，但不限于，二酮哌嗪、二酮吗啉和二酮二氧杂环己烷和它们的取代类似物。本专利技术的杂环组分包括带有相对杂原子(opposingheteroatom)和未成键电子对的刚性六元环。具体优选的实施方式包括，但不限于，3，6-二(4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪的衍生物，例如，3，6-二(琥珀酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪、3，6-二(马来酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪、3，6-二(柠康酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪、3，6-二(戊二酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪、3，6-二(丙二酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪、3，6-二(草酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪和3，6-二(富马酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪(此后被称为“富马酰基二酮哌嗪”或“FDKP”)。另外，前述化合物的不对称衍生物也是本专利技术考虑的。然而，此处应特别注意到，2，5-二天冬氨酰-3，6-二酮哌嗪和2，5-二谷氨酰-3，6-二酮哌嗪的锂盐(以下进一步限定)被认为不包括在本专利技术的范围内，并且同样因此特别要求放弃被保护。可用在本专利技术的药物释放系统中的典型药物包括，但不限于，胰岛素和其它荷尔蒙、肽、蛋白质、多糖(例如肝磷脂)、核酸(例如，质粒、低聚核苷酸、反意或siRNA)、脂类和脂多糖、抗凝血剂、细胞毒素试剂、抗原和抗体以及具有生物活性的有机分子，例如，抗生素、消炎试剂、抗病毒试剂、血管活性和神经活性试剂中的一些。在本专利技术的一个实施方式中，提供了一种根据如下式1的杂环化合物的药学上可接受盐：式1其中，R1或R2包括至少一个羧酸官能团，E1和E2包括N或O，所述盐还包括至少一种阳离子。在另一实施方式中，杂环化合物包括二酮哌嗪。在另一实施方式中，羧酸基团位于末端。在药学上可接受盐的另一实施方式中，R1和R2包括4-X-氨基丁基，X选自由琥珀酰、戊二酰、马来酰和富马酰组成的组。在另一实施方式中，阳离子选自由钠、钾、钙、锂、三乙胺、丁基胺、二乙醇胺和三乙醇胺组成的组。在本专利技术的另一实施方式中，药学上可接受盐不是2，5-二天冬氨酰-3，6-二酮哌嗪或2，5-二谷氨酰-3，6-二酮哌嗪的锂盐。在本专利技术的实施方式中，提供了一种治疗组合物，该组合物包括根据式1的杂环化合物的药学上可接受盐，其中，R1或R2包括至少一个羧酸官能团；E1和E2包括N或O；所述盐还包括至少一种阳离子；该组合物还包括一种生物活性试剂。适于包括在本专利技术的组合物中的生物活性试剂包括荷尔蒙、抗凝血剂、免疫调节剂、细胞毒素试剂、抗生素、抗病毒试剂、反意序列、抗原、抗体和其活性片段和其类似物。在一个实施方式中，生物活性试剂是胰岛素。在另一实施方式中，本专利技术的治疗组合物被配制成液体，例如，溶液或悬浮液。在另一实施方式中，本专利技术的治疗组合物是沉淀物，该沉淀物被配制成适于口服、口腔给药、直肠给药或阴道给药的固体剂型。固体剂型可以是胶囊、药片和栓剂。在一个实施方式中，本专利技术的治疗组合物是干粉，所述干粉的颗粒具有约0.5微米-10微米的直径。在该实施方式的一个方面中，干粉适于肺部给药。在本专利技术的另一实施方式中，提供了一种制备用于药物释放的固体组合物的方法，所述方法包括：制备包含生物活性试剂和杂环化合物的药学上可接受盐在溶剂中的溶液，并将所述溶剂通过如下方法除去，所述方法选自由蒸馏、蒸发和冻干法组成的组。在一个实施方式中，该杂环化合物的药学上可接受盐具有根据式1的结构，其中，R1或R2包括至少一个羧酸官能团，E1和E2包括N或O，所述盐还包括至少一种阳离子。在本专利技术的另一实施方式中，制备用于药物输送的固体组合物的方法还包括如下步骤：将所述固体微粉化以形成干粉。在本专利技术的实施方式中，提供了一种制备用于药物输送的干粉的方法，所述方法包括，将杂环化合物的药学上可接受盐和生物活性试剂的溶液喷雾干燥以形成干粉，其中，所述干粉释放生物活性试剂。在一个实施方式中，该杂环化合物的药学上可接受盐具有根据式1的结构，其中，R1或R2包括至少一个羧酸官能团，E1和E2包括N或O，所述盐还包括至少一种阳离子。在另一实施方式中，干粉的颗粒适于肺部释放。在另一实施方式中，干粉的颗粒具有小于2的粗糙度。在本专利技术的实施方式中，提供了一种用于输送生物活性试剂的组合物，其中，所述组合物包括杂环化合物的药学上可接受盐和生物活性试剂，经喷雾干燥形成干粉使得所述干粉释放所述生物活性试剂。在一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种根据式１的杂环化合物的药学上可接受盐：＊＊＊式１其中，Ｒ↓［１］或Ｒ↓［２］包括至少一个羧酸官能团；Ｅ↓［１］和Ｅ↓［２］包括Ｎ或Ｏ；所述盐还包括至少一种阳离子；且其中，所述盐不是２，５－二天 冬氨酰－３，６－二酮哌嗪或２，５－二谷氨酰－３，６－二酮哌嗪的锂盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-8-23 60/603,7611.一种根据式1的杂环化合物的药学上可接受盐：其中，R1或R2包括4-X-氨基丁基，并且其中，X选自由琥珀酰基、戊二酰基、马来酰基和富马酰基组成的组；E1和E2包括N或O；所述盐还包括至少一种阳离子；其中，所述盐不是2,5-二天冬氨酰-3,6-二酮哌嗪或2,5-二谷氨酰-3,6-二酮哌嗪的锂盐；并且所述药学上可接受盐是喷雾干燥固体。2.如权利要求1所述的药学上可接受盐，其中，所述杂环化合物包括二酮哌嗪。3.如权利要求1所述的药学上可接受盐，其中，所述羧酸基团位于末端。4.如权利要求1所述的药学上可接受盐，其中，X是富马酰基。5.如权利要求1所述的药学上可接受盐，其中，所述阳离子选自由钠、钾、钙、锂、三乙胺、丁基胺、二乙醇胺和三乙醇胺组成的组。6.如权利要求5所述的药学上可接受盐，其中，所述阳离子是钠。7.一种治疗组合物，所述组合物包括根据式1的杂环化合物的药学上可接受盐：其中，R1或R2包括至少一个羧酸官能团；E1和E2包括N；所述杂环化合物是二酮哌嗪；所述盐还包括至少一种阳离子；其中所述药学上可接受盐是干燥固体；其中，所述盐不是2,5-二天冬氨酰-3,6-二酮哌嗪或2,5-二谷氨酰-3,6-二酮哌嗪的锂盐；且一种生物活性试剂，所述生物活性试剂由胰岛素组成；其中所述治疗组合物通过喷雾干燥形成。8.如权利要求7所述的治疗组合物，其中，所述组合物被配制成液体。9.如权利要求8所述的治疗组合物，其中，所述液体是溶液或悬浮液。10.如权利要求7所述的治疗组合物，其中，所述组合物包括沉淀物。11.如权利要求10所述的治疗组合物，其中，所述沉淀物被配制成适于口服、口腔给药、直肠给药或阴道给药的固体剂型。12.如权利要求11所述的治疗组合物，其中，所述固体剂型选自由胶囊、药片和栓剂组成的组。13.如权利要求7所述的治疗组合物，其中，所述组合物包括干粉。14.如权利要求13所述的治疗组合物，其中，所述干粉的颗粒具有约0.5微米到约10微米的直径。15.一种制备用于药物输送的固体组合物的方法，所述方法包括：制备一种包含生物活性试剂和杂环化合物的药学上可接受盐在溶剂中的溶液，所述生物活性试剂由胰岛素组成；喷雾干燥除去所述溶剂；其中，所述杂环化合物的药学上可接受盐具有根据式1的结构：其中，R1或R2包括至少一个羧酸官能团；E1和E2包括N；所述杂环化合物是二酮哌嗪；所述盐还包括至少一种阳离子；并且其中，所述药学上可接受盐是干燥固体；其中，所述盐不是2,5-二天冬氨酰-3,6-二酮哌嗪或2,5-二谷氨酰-3,6-二酮哌嗪的锂盐。16.如权利要求15所述的方法，所述方法还包括将所述固体微粉化以形成干粉的步骤。17.一种制备用于药物输送的干粉的方法，所述方法包括；制备一种包含生物活性试剂和杂环化合物的药学上可接受盐在溶剂中的溶液，所述生物活性试剂由胰岛素组成，其中所述药学上可接受盐是干燥固体；将所述杂环化合物的药学上可接受盐和所述生物活性试剂的所述溶液喷雾干燥以形成干粉；其中，在给予生物体系后所述生物活性试剂从所述干粉释放；和其中，所述杂环化合物的药学上可接受盐具有式1的结构其中，R1或R2包括至少一个羧酸官能团；E1和E2包括N；所述杂环化合物是二酮哌嗪；所述盐还包括至少一种阳离子；其中，所述盐不是2,5-二天冬氨酰-3,6-二酮哌嗪或2,5-二谷氨酰-3,6-二酮哌嗪的锂盐。18.如权利要求17所述的方法，其中，所述干粉的颗粒适用于肺部输送。19.如权利要求17所述的方法，其中，所述干粉的颗粒具有小于2的粗糙度。20.一种用于输送生物活性试剂的组合物，所述生物活性试剂由胰岛素组成，其中，所述组合物包括杂环化合物的药学上可接受盐和生物活性试剂，经喷雾干燥以形成干粉使得所述干粉在给予生物体系后释放所述生物活性试剂，并且所述杂环化合物的药学上可接受盐具有根据式1的结构：其中，R1或R2包括至少一个羧酸官能团；E1和E2包括N；所述杂环化合物是二酮哌嗪；且所述盐还包括至少一种阳离子；其中，所述盐不是2,5-二天冬氨酰-3,6-二酮哌嗪或2,5-二谷氨酰-3,6-二酮哌嗪的锂盐。21.如权利要求20所述的组合物，其中，所述干粉的颗粒适于肺部输送。22.如权利要求20所述的组合物，其中，所述干粉的颗粒具有小于2的粗糙度。23.一种用于药物输送的通过喷雾干燥形成的微粒系统，所述系统包括：杂环化合物的药学上可接受盐和由胰岛素组成的生物活性试剂的组合物，其中，所述组合物在给予生物体系后释放所述生物活性试剂，并且所述杂环化合物具有根据式1的结构：其中，R1或R2包括至少一个羧酸官能团；E1和E2包括N；所述杂环化合物是二酮哌嗪；所述盐还包括至少一种阳离子；且所述药学上可接受盐是干燥固体；其中，所述盐不是2,5-二天冬氨酰-3,6-二酮哌嗪或2,5-二谷氨酰-3,6-二酮哌嗪的锂盐。24.如权利要求23所述的微粒系统，其中，所述药物被输送到所述肺部系统中。25.如权利要求23所述的微粒系统，其中，所述生物活性试剂被吸收到全身血液循环中。26.如权利要求23所述的微粒系统，其中，所述生物活性试剂局部作用在肺脏中。27.如权利要求23所述的微粒系统，其中，所述组合物包括用于药物输送的液体，其中，所述二酮哌嗪促进所述生物活性试剂的吸收。28.如权利要求27所述的微粒系统，其中，所述液体被口服。29.杂环化合物的药学上可接受盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德里亚勒龙贝，戴斯达蒂莫耶谢尔曼，布赖恩R威尔逊，
申请(专利权)人：曼金德公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]