【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种奈必洛尔中间体的检测方法，尤其涉及一种奈必洛尔中间体中异构体含量的检测方法。
技术介绍
1、盐酸奈必洛尔(nibivolol)是由美国johnson公司研制生产的一种新型β受体阻滞剂，综合了β受体阻滞剂和血管扩张剂的作用，在发挥β受体阻滞作用时不会引起血管收缩，在发挥扩张血管作用时不会引起反射性心律加快，主要用于治疗原发性高血压。1997年在德国首次上市，1998年在英国上市，2007年由美国fda批准应用于轻中度高血压的治疗。
2、盐酸奈必洛尔的化学名称为双[2-(6-氟苯并二氢吡喃-2-基)-2-羟基乙基]胺，其具有四个手性碳原子，共有10个异构体，其中用于治疗原发性高血压的药用目标产物为(r,s,s,s)-对映体和(s,r,r,r)-对映体的外消旋混合物，并且(r,s,s,s)-对映体为β受体阻滞剂，而(s,r,r,r)-对映体表现出内皮细胞依赖性血管扩张作用，可降低外周血管阻力，临床上合用对于降低血压更加有效。盐酸奈必洛尔cas号为152520-56-4，分子式为c22h25f2no4·hcl，分子量为441.90，化学结构如下：
3、
4、盐酸奈必洛尔的合成路线具体如下：
5、
6、在上述合成路线中，要获得目标构型的盐酸奈必洛尔，单一构型起始物料的拆分以及每一步中间体手性构型的控制尤为重要。特别是对氟色满酸叔丁酯作为关键中间体之一，其r型、s型的分离检测对于奈必洛尔的质量控制具有重要意义。
7、对氟色满酸叔丁酯的分子式为c16h1
8、
9、针对对氟色满酸叔丁酯异构体的检测尚未发现有效方法，从而不利于对氟色满酸叔丁酯以及奈必洛尔的质量控制，因此建立一种有效地洗脱、分离和定量的检测分析方法是非常必要的。
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术旨在提供一种奈必洛尔中间体——对氟色满酸叔丁酯的r型、s型异构体含量的检测方法。
2、技术方案：本专利技术所述的具有如下结构的奈必洛尔中间体异构体的检测方法，
3、
4、包括以下步骤：
5、(1)制备样品：将供试品加热至熔化，加入体积分数为0.1％～1％的三氟乙酸异丙醇溶液溶解；
6、(2)样品检测：采用正相色谱系统，色谱柱以表面涂敷有直链淀粉-三(3,5)-二甲基苯基氨基甲酸酯的硅胶为填充剂，检测波长为260～290nm，以低级烷基醇和正己烷的混合溶液为流动相，进行洗脱；
7、(3)记录色谱图，计算结果。
8、其中，步骤(1)的具体制备方法如下：
9、将供试品于55～65℃加热至完全熔化，取熔化后液体加稀释液溶解并摇匀配制成样品溶液。
10、步骤(2)的样品溶液具体进样量为2～10μl。
11、步骤(3)按面积百分比法计算对映异构体的含量。
12、优选，步骤(1)所述的三氟乙酸异丙醇溶液的体积分数为0.6％。
13、对氟色满酸叔丁酯结构中含有羰基，存在普遍的烯醇异构互变现象，在酸性或者碱性条件下，可使其趋向醇式或酮式中的一种，采用三氟乙酸异丙醇溶液作为稀释液，能使目标化合物结构趋向稳定，有效解决了因烯醇互变异构难以准确测定对氟色满酸叔丁酯及对映异构体的难题。
14、步骤(1)中加热温度更优选为60℃。由于待检供试品为半凝固状态，为确保供试品的均一性，加热供试品使得完全熔化且不发生变化，再进行供试品溶液的配制，供试品溶液浓度为每1ml约含氟色满酸叔丁酯及其对映异构体各约2mg。
15、优选，步骤(1)所述的样品在溶解后保温20～40min，优选为30min；进一步地，保温温度优选为25～35℃，更优选为30℃。
16、步骤(1)的保温步骤保证了样品溶液中的醇式和酮式结构处于稳定比例状态，进一步减少因供试品溶液中烯醇互变对检测带来的影响；保温结束后优选在2.5小时内进样。
17、优选，步骤(2)所述的低级烷醇的体积分数不高于10％，低级烷基醇进一步优选为异丙醇和甲醇的混合溶液，其中甲醇的体积分数不高于66％。
18、优选，步骤(2)所述的色谱柱的柱长为150～250mm，柱直径为2.0～4.6mm，柱填料粒度为3.0～5.0μm，进一步优选的规格为4.6*250mm 5μm，更优选为chiralpakad-h色谱柱。
19、优选，步骤(2)所述的流动相的流速为0.9～1.1ml/min。
20、优选，步骤(2)所述的色谱柱的柱温为30～35℃。
21、优选，检测波长为280nm。
22、有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有如下显著优点：
23、能够稳定待测目标化合物的结构，排除检测干扰；各异构体峰有效分离，检测灵敏度好、专属性强、准确性高，能够质控奈必洛尔的制备过程、原料药和相关制剂产品。
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1.一种奈必洛尔中间体异构体的检测方法，所述中间体的异构体结构如下：
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤(1)所述的三氟乙酸异丙醇溶液的体积分数为0.6％。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤(1)所述的样品在溶解后保温20～40min。
4.根据权利要求3所述的检测方法，其特征在于，所述样品的保温温度为25～35℃。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤(2)所述的低级烷醇的体积分数不高于10％。
6.根据权利要求5所述的检测方法，其特征在于，所述的低级烷基醇为异丙醇和甲醇的混合溶液，其中甲醇的体积分数不高于66％。
7.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤(2)所述的色谱柱的柱长为150～250mm，柱直径为2.0～4.6mm，柱填料粒度为3.0～5.0μm。
8.根据权利要求7所述的检测方法，其特征在于，所述的色谱柱为CHIRALPAKAD-H色谱柱。
9.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤(2)所述的流动相的流
10.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤(2)所述的色谱柱的柱温为30℃～35℃。
...【技术特征摘要】
1.一种奈必洛尔中间体异构体的检测方法，所述中间体的异构体结构如下：
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤(1)所述的三氟乙酸异丙醇溶液的体积分数为0.6％。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤(1)所述的样品在溶解后保温20～40min。
4.根据权利要求3所述的检测方法，其特征在于，所述样品的保温温度为25～35℃。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤(2)所述的低级烷醇的体积分数不高于10％。
6.根据权利要求5所述的检测方法，其特征在于，所述的低级烷...
【专利技术属性】
技术研发人员：李晓玲，邓瑜，李安排，
申请(专利权)人：苏州正济医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：
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