【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及晶型药物分子，特别涉及拉司米地坦-富马酸晶型，具体指拉司米地坦晶体、制备方法和应用。
技术介绍
1、药物多晶型从18世纪20年代开始引起人们的注意，到本世纪60年代以后得到很快的发展。由于药物的晶型不同，可能会影响其在体内的溶出和吸收，进而影响药物的生物利用度、临床疗效和安全性。同一药物不同晶型的生物利用度有显著差异，药物晶型不同溶解度和溶出速率可能不同，从而影响药物的生物利用度。因此，在多晶型药物研制成固体口服制剂时，对药物晶型进行研究，选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的药物具有重要意义。
2、富马酸(fumaric acid)，又称反丁烯二酸、延胡索酸、紫堇酸或地衣酸。是最简单的不饱和二元羧酸。最早从延胡索中发现，此外也存在于多种蘑菇和新鲜牛肉中。反丁烯二酸与顺丁烯二酸互为几何异构体，反丁烯二酸加热至250-300℃转变成顺丁烯二酸。反丁烯二酸也能生成一元和二元酯或酰胺，但不能生成一元酰氯。它与五氯化磷或亚硫酰氯反应生成二元酰氯。反丁烯二酸经高锰酸钾氧化生成外消旋酒石酸。富马酸为白色结晶粉末，有水果酸味。主要用于制造聚酯树脂及多元醇，以及作为染料的媒染剂或是调味料。它是一种普遍的食物添加剂及膳食补充剂，且有时在饮料或发酵粉中作为酒石酸的代用物。其化学结构式如下所示：
3、
4、拉司米地坦(lasmiditan)又称col-144、ly573144，是一种5-ht 1f受体激动剂。可用于抑制神经元蛋白外渗，治疗或预防患者的偏头痛与其它5-ht 1f受体机能障碍有关的疾病或症
5、
6、lasmiditan是新的选择性和高效的5-ht 1f受体激动剂。其通过增强5-ht 1f受体激活、同时避免血管收缩活性，抑制神经元蛋白外渗的作用机理，用以治疗与预防患者的偏头痛和其它与5-ht 1f受体相关的疾病，例如偏头痛(包括偏头神经痛、与血管性疾病有关的头痛、神经血管性头痛)、一般性疼痛、三叉神经痛、焦虑、恐慌症、抑郁症、创伤后综合症、痴呆等疾病。
7、专利cn100352817c报道了lasmiditan、lasmiditan半丁二酸盐和lasmiditan盐酸盐及其合成制备方法，并公开了lasmiditan、lasmiditan半丁二酸盐和lasmiditan盐酸盐的质谱、1c-nmr检测数据以及lasmiditan半丁二酸盐和lasmiditan盐酸盐的熔点。其中本专利技术人研究发现，按照cn100352817c中实施例17和实施例21的制备方法得到的lasmiditan的为浅棕色油状无定型物，其具有晶型不稳定、易吸湿、形貌差的缺点。
8、专利cn100352817c的实施例8报道了lasmiditan盐酸盐的制备方法，其中提到了lasmiditan游离碱为油状。按照cn100352817中实例8的制备方法得到的lasmiditan盐酸盐为白色无定型物，其同样具有晶型不稳定、易吸湿、形貌差的缺点。
9、专利us8697876b2实施例2中报道了lasmiditan半丁二酸盐中间体的合成方法，其中包括lasmiditan和lasmiditan盐酸盐。但得到的lasmiditan为浅棕色油状无定型物，lasmiditan盐酸盐为白色无定型物。
10、鉴于现有技术尚存不足，本领域仍需要开发具有更多改进性能的lasmiditan晶型，以满足药物制剂对于活性物质的形态、稳定性等物化性质的严格要求。本专利技术提供一种简单且易于操作的制备高纯度拉司米地坦-富马酸晶型的方法，提供一种具有较好的形态及化学稳定性，为拉司米地坦在药物治疗方面的应用提供更好的依据，从而更高效的发挥拉司米地坦的药用价值。
技术实现思路
1、本专利技术旨在提供一种拉司米地坦的新晶型，该晶型制备工艺简便、化学稳定性优良，适用于多种制剂，更适于工业化生产。
2、本专利技术的具体
技术实现思路
如下：
3、本专利技术第一方面，提供一种拉司米地坦-富马酸晶体。
4、优选地，所述的拉司米地坦-富马酸晶体，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图至少在3.51±0.2°，14.11±0.2°，16.13±0.2°，17.66±0.2°，21.96±0.2°，24.15±0.2°，26.00±0.2°有特征峰。
5、优选地，所述的拉司米地坦-富马酸晶体，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图至少在3.51±0.2°，7.37±0.2°，13.69±0.2°，14.11±0.2°，14.99±0.2°，16.13±0.2°，17.66±0.2°，21.96±0.2°，22.66±0.2°，24.15±0.2°，26.00±0.2°，27.99±0.2°，28.57±0.2°有特征峰。
6、优选地，所述的拉司米地坦-富马酸晶体，使用cu-kα辐射，其特征峰符合如图1所示的x射线粉末衍射图谱。
7、优选地，所述的拉司米地坦-富马酸晶体，其晶体学参数是：三斜晶系，空间群为p-1；晶胞参数为：a＝7.94940(10)，b＝12.4675(3)，c＝25.2093(5)，α＝101.054(2)，β＝90.8050(10)，γ＝105.968(2)，z＝2，晶胞体积
8、本专利技术第二方面，提供一种拉司米地坦-富马酸晶体的制备方法，具体制备步骤包括：将拉司米地坦与富马酸加入到一种或两种有机溶剂和纯化水混合的溶剂中，超声加热搅拌至固体完全溶解，静置析晶，过滤烘干得拉司米地坦-富马酸晶体。
9、优选地，所述有机溶剂选自乙醇、丙酮、乙腈、甲醇和三氟乙醇中的一种或者至少两种以上的混合溶剂。
10、优选地，所述含有水的有机溶剂中，水与有机溶剂的体积比为1:1～3。
11、优选地，所述的拉司米地坦与富马酸摩尔比值为1:1～3.5，进一步优选地，拉司米地坦与富马酸摩尔比值为1:1～3。
12、优选地，所述的加热温度为40～75℃。
13、优选地，所述的拉司米地坦与溶解溶剂质量体积比为37.7:1～3，进一步优选地，拉司米地坦与溶解溶剂质量体积比为37.7:1～2.5；其中质量以mg计，体积以ml计。
14、优选地，所述的析晶时间为8～20h。
15、本专利技术第三方面，提供一种药物组合物，该组合物包括所述的拉司米地坦-富马酸和药学上可接受的其它组份。
16、优选地，所述的药物组合物的制备方法为：使用标准和常规的技术，使本专利技术化合物与药学上可接受的固体或液体载结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成可用型。
17、优选地，所述的药物组合物的可用剂型选自喷雾剂、片剂、胶囊剂、粉针剂、液体注射剂、冻干粉针或其他药学上可用的剂型中的一种。
18、晶体结构确认本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种拉司米地坦-富马酸晶体，其特征在于：所述拉司米地坦-富马酸晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在3.51±0.2°，14.11±0.2°，16.13±0.2°，17.66±0.2°，21.96±0.2°，24.15±0.2°，26.00±0.2°有特征峰。
2.如权利要求1所述的拉司米地坦-富马酸晶体，其特征在于：所述拉司米地坦-富马酸晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在3.51±0.2°，7.37±0.2°，13.69±0.2°，14.11±0.2°，14.99±0.2°，16.13±0.2°，17.66±0.2°，21.96±0.2°，22.66±0.2°，24.15±0.2°，26.00±0.2°，27.99±0.2°，28.57±0.2°，38.59±0.2°有特征峰。
3.如权利要求1所述的拉司米地坦-富马酸晶体，其特征在于：所述拉司米地坦-富马酸晶体，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
4.如权利要求1-3所述的拉司米地坦-富马酸晶型的制备方法，其特征在于，该方
5.如权利要求4所述的拉司米地坦-富马酸晶型的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自乙醇、丙酮、乙腈、甲醇和三氟乙醇中的一种或几种。
6.如权利要求4所述的拉司米地坦-富马酸晶型的制备方法，其特征在于，所述含有水的有机溶剂中，水与有机溶剂的体积比为1:1～3。
7.如权利要求4所述的拉司米地坦-富马酸晶型的制备方法，其特征在于，所述的拉司米地坦与富马酸质量之比为1:0.28～1，优选地，拉司米地坦与富马酸质量比值为1:0.33～0.67。
8.如权利要求4所述的拉司米地坦-富马酸晶型的制备方法，其特征在于，所述的加热温度为40～75℃。
9.如权利要求4所述的拉司米地坦-富马酸晶型的制备方法，其特征在于，所述的拉司米地坦与溶解溶剂质量体积比为37.7:1～3，优选为37.7:1～2.5；其中质量以mg计，体积以ml计。
10.一种如权利要求1-3任一项所述的拉司米地坦-富马酸晶型的用途，其特征在于，用于治疗与预防患者的偏头痛和其它与5-HT 1F受体相关的疾病，例如偏头痛(包括偏头神经痛、与血管性疾病有关的头痛、神经血管性头痛)、一般性疼痛、三叉神经痛、焦虑、恐慌症、抑郁症、创伤后综合症、痴呆等疾病。
...【技术特征摘要】
1.一种拉司米地坦-富马酸晶体，其特征在于：所述拉司米地坦-富马酸晶体，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图在3.51±0.2°，14.11±0.2°，16.13±0.2°，17.66±0.2°，21.96±0.2°，24.15±0.2°，26.00±0.2°有特征峰。
2.如权利要求1所述的拉司米地坦-富马酸晶体，其特征在于：所述拉司米地坦-富马酸晶体，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图在3.51±0.2°，7.37±0.2°，13.69±0.2°，14.11±0.2°，14.99±0.2°，16.13±0.2°，17.66±0.2°，21.96±0.2°，22.66±0.2°，24.15±0.2°，26.00±0.2°，27.99±0.2°，28.57±0.2°，38.59±0.2°有特征峰。
3.如权利要求1所述的拉司米地坦-富马酸晶体，其特征在于：所述拉司米地坦-富马酸晶体，使用cu-kα辐射，其特征峰符合如图1所示的x射线粉末衍射图谱。
4.如权利要求1-3所述的拉司米地坦-富马酸晶型的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
5.如权利要求4所述的拉司米...
【专利技术属性】
技术研发人员：翟立海，路来菊，张明明，刘玉婷，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。