呋布西林钠的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种制备呋布西林钠的方法，特别是涉及一种制备极高纯度的呋布西林钠的方法。本发明专利技术的方法克服了现有技术中反应物稳定性不强、成品杂质多的缺点，工艺路线稳定，产品质量好且纯度高，所获得的呋布西林钠的纯度到达９６％以上。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备呋布西林钠的方法，特别是涉及一种制备极高纯度的呋布西 林钠的方法。
技术介绍
呋布西林(furbenicillin，呋苄青霉素)的化学名是(2S，5R，6R) _3，3-二甲 基-6-氨基-7-氧 代-4-硫杂-1-氮杂双环庚烷-2-甲酸。呋布西林钠的分子式=C22H21N4NaO7S,分 子量508. 48，结构式为 该化合物是一种半合成青霉素，与大肠杆菌、绿脓杆菌必需的PBP呈多位点结合， 且结合作用较强，对大肠杆菌PBP2和PBP3有高度亲和力；对大肠杆菌PBPla和PBPlb也有较 强的亲和力；对绿脓杆菌PBPla、PBp2, PBP3的亲和力优于哌拉西林，对PBP2、PBP3的亲和力 明显强于头孢哌酮，它对绿脓杆菌具有很高活性，外膜穿透力强，是最具有应用价值的抗绿 脓杆菌的酰脲类抗生素。它与β2内酰胺酶抑制剂相匹配还具有良好的药物动力学性能。 临床上主要用于创面感染、败血症、呼吸道、泌尿道感染等疾病，用途广泛。呋布西林钠的合成路线主要有两条。路线1是氨苄酸法，这种方法以氨苄青霉素 无水酸和α-呋喃甲酰异氰酸酯为原料，成酸后接钠得到成品(太原理工大学学报，2004年 第35卷第5期第575-576页)。路线2为6-APA法，先合成前体酸钠的酸酐，再与6-APA钠 盐缩合，得到酸后再接钠而得成品。上述两种合成路线都存在着不足之处。路线1的合成 步骤复杂，合成工艺最后在水相中进行，产生大量的废水。路线2的合成路线长，反应和处 理步骤多，需要使用大量有机溶剂，相转移过程中产生大量废水，对环境产生污染。国内生产企业使用的都是这两条路线中的一条。我们对这些厂家上市的产品进行 了研究，发现其高效液相纯度都在60% -80%左右。中国专利公开号CN1854141A中公开了一种制备呋脲苄青霉素钠的方法，其中使 氨苄青霉素与2-呋喃甲酰异氰酸酯反应，随后加入甲醇钠_无水乙醇溶液，最终得到呋脲 苄青霉素钠。这种方法所获得的产品纯度达到了 88%。为了能提高产品的纯度与质量，我们对呋布西林钠的生产工艺进行了新的探索与 研究，发现上述路线1中的α-呋喃甲酰异氰酸酯的稳定性不强，特别容易吸湿水解，影响3反应的进行与终产品的纯度，路线2在反应过程中有水存在影响酸酐的反应，导致成品中 杂质较多且不易提纯，我们综合路线1和2的优点，并借鉴其他品种的合成经验，拟订了新 的合成路线并进行了小试与中试工艺研究，考察了产品的质量和稳定性，证明新的工艺路 线稳定可行，产品质量较好且稳定，产品的纯度可以达到96%以上，为安全用药和提高疗效 提供了有力的保障。
技术实现思路
本专利技术提供了一种制备呋布西林钠的新的方法，该方法克服了现有技术中的生产 方法生产步骤复杂、产品稳定性和纯度不高、对环境造成污染的缺点，能够获得高稳定性、 高纯度的呋布西林钠产品，具有重大的经济和社会价值。本专利技术的方法可以用以下化学反应式来表示 本专利技术的制备呋布西林钠的方法包括以下的步骤(1)在有机溶剂中使6-氨基青霉烷酸(6-APA)与N，0_双三甲硅基乙酰胺(BSA) 反应；(2)在有机溶剂中加入前体酸钠(α-羰基]氨基]苯乙 酸钠)和N-甲基吗啉(NMM)，然后加入氯甲酸烷基酯并搅拌；(3)将步骤(1)的反应液流加入步骤(2)的反应液中；(4)过滤步骤(3)的合并反应液，保留滤液，向滤液中滴加三乙胺；(5)向反应液中加入钠盐，生成呋布西林钠；和(6)提取所产生的呋布西林钠。在一种实施方式中，上述步骤(1)、(2)、(3)或(4)在无水的情况下进行。优选的， 上述步骤(1)到(4)都在无水的情况下进行。在一种实施方式中，上述步骤(1)或(2)中的有机溶剂是二氯甲烷、四氢呋喃、二 氧六环、乙腈、乙酸乙酯或DMF。优选的，所述有机溶剂是二氯甲烷或四氢呋喃。在一种实施方式中，上述步骤(1)在室温(20_25°C )下搅拌进行，反应物澄清后， 冷却到o°c备用。在一种实施方式中，上述步骤(2)在-10°C的温度下进行，步骤(2)中所述的搅拌 的时间为45分钟。在一种实施方式中，上述步骤(2)所述的氯甲酸烷基酯是氯甲酸乙酯或氯甲酸异 丁酯，优选的是氯甲酸乙酯。在一种实施方式中，在上述步骤(3)中将温度控制在不超过0°C。优选的，步骤(3) 的反应时间是30分钟。在一种实施方式中，上述步骤(4)中将温度控制在不超过0°C。优选的，滴加三乙 胺之后的反应时间是30分钟。在一种实施方式中，上述步骤(5)中所述的钠盐是碳酸钠或碳酸氢钠，优选的是 碳酸钠。在可选择的实施方式中，本专利技术的制备呋布西林钠的方法包括以下的步骤(1)在二氯甲烷或四氢呋喃中使6-氨基青霉烷酸(6-APA)与N，0_双三甲硅基乙 酰胺(BSA)反应；(2)在二氯甲烷或四氢呋喃中加入前体酸钠(α-羰基] 氨基]苯乙酸钠)和N-甲基吗啉(NMM)，然后加入氯甲酸烷基酯并搅拌；(3)将步骤(1)的反应液流加入步骤(2)的反应液中；(4)过滤步骤(3)的合并反应液，保留滤液，向滤液中滴加三乙胺；(5)向反应液中加入碳酸钠或碳酸氢钠，生成呋布西林钠；和(6)提取所产生的呋布西林钠；其中，所述步骤(1)到(4)都在无水的条件下进行。在另一个可选择的实施方式中，本专利技术的制备呋布西林钠的方法包括以下的步 骤(1)在二氯甲烷中使6-氨基青霉烷酸(6-ΑΡΑ)与N，0_双三甲硅基乙酰胺(BSA) 反应，反应在室温下搅拌进行，反应物澄清后，冷却到o°c备用；(2)在二氯甲烷中加入前体酸钠(α-羰基]氨基]苯乙 酸钠)和N-甲基吗啉(NMM)，然后加入氯甲酸烷基酯并搅拌45分钟，反应在-10°C的温度 下进行；(3)将步骤(1)的反应液流加入步骤(2)的反应液中，期间控制温度不超过0°C， 反应时间30分钟；(4)过滤步骤(3)的合并反应液，保留滤液，向滤液中滴加三乙胺，控制温度不超 过0°C，滴加三乙胺之后的反应时间是30分钟；(5)向反应液中加入碳酸钠或碳酸氢钠，生成呋布西林钠；和(6)提取所产生的呋布西林钠；其中，所述步骤⑴到(4)都在无水的条件下进行。反应完成之后，呋布西林钠的提取可以采用本领域中用于提取青霉素的各种常规方法来进行。本领域中公开了多种用于提取青霉素的方法，参见，例如谭显东，等，“青霉素 萃取分离技术研究进展”，中国抗生素杂志2005年6月第30卷第6期；王聪，“青霉素钠萃 取工艺的优化”，河北化工，第31卷第9期；中国专利公开CN1563008A ；等等。本领域的技术 人员可以容易地对这些提取方法进行适应性修改，用于本专利技术的呋布西林钠的提取。这些 都处于本领域技术人员的能力范围之内，并且对于本专利技术的优良效果的实现不是关键的。在本专利技术的上述合成方法中，各种反应物、溶剂的添加数量、浓度等等可以由本领 域的技术人员根据对化学反应的计算、生产的规模等多种因素来确定，还可以根据本领域 中已有的知识通过有限的试验进行调整和优化。同样地，这也处于本领域技术人员的能力 范围之内，并且对于本专利技术的优良效果的实现不是关键的。在本专利技术的实施例中提供了它 们的示范性的数量值，但这不意味着对本专利技术的范围构成限制。本专利技术的这种新的合成方法回避了传统方法中α -呋喃甲酰异氰酸酯稳定性低、 易水解的问题。在本专利技术的方本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备呋布西林钠的方法，包括以下步骤：　　（１）在有机溶剂中使６－氨基青霉烷酸与Ｎ，Ｏ－双三甲硅基乙酰胺反应；　　（２）在有机溶剂中加入α－［［［（２－呋喃甲酰）氨基］羰基］氨基］苯乙酸钠和Ｎ－甲基吗啉，然后加入氯甲酸烷基酯并搅拌；　　（３）将步骤（１）的反应液流加入步骤（２）的反应液中；　　（４）过滤步骤（３）的合并反应液，保留滤液，向滤液中滴加三乙胺；　　（５）向反应液中加入钠盐，生成呋布西林钠；和　　（６）提取所产生的呋布西林钠。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈学文，
申请(专利权)人：苏州二叶制药有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]