一种帕尼培南侧链的制备方法技术

本发明专利技术涉及帕尼培南侧链的制备方法，成本低，工艺简单，反应路线为：。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化合物的制备方法，尤其涉及一种涉及帕尼培南侧链(Panipenem Side Chain)的制备方法。
技术介绍
帕尼培南(panipenem，RS533，I)是一种具有广谱抗菌活性的碳青霉烯类抗生素， 抗菌作用强度与亚胺培南(imipenem)相当，对包括金黄色葡萄球菌的革兰氏阳性菌和包 括绿脓杆菌的革兰氏阴性菌所致的小鼠腹腔内感染，以及金黄色葡萄球菌、大肠菌、绿脓 杆菌所致的大鼠实验性感染显示出广泛良好的疗效。其与有机离子运送抑制剂贝它米隆 (betamipron)的复合制剂于1994年在日本上市。化合物II，化学名S-3-巯基-1_(N-对硝基苄氧羰基乙酰亚胺基)吡咯烷，是合成 帕尼培南的重要侧链中间体，其合成路线已有报道。 其中，US RE. 34960公开了一种由R_3_羟基吡咯烷盐酸盐(III)出发，与1_甲基 亚胺乙基醚盐酸盐(IV)和氯甲酸对硝基苄酯(V)依次反应生成中间体R-3-羟基-1-(N-对 硝基苄氧羰基乙酰亚胺基)吡咯烷(VII)后，通过三步反应将羟基转化为巯基，从而得到化 合物II的方法。具体路线如下 上述反应步骤存在几个问题。首先是在VII的合成中，吡咯烷母环参与了两步反 应，即R-3-羟基吡咯烷盐酸盐(III)首先在碱性条件下与IV反应生成中间体VI，然后再利 用V来保护亚胺基，得到中间体VII。由于R-3-羟基吡咯烷盐酸盐(III)价格较高，因此 该方法的一个不利之处在于原料III的损耗较大，对成本控制造成影响，而且VII的合成中 采用了二氯甲烷和乙醇两种溶剂，尤其是前者对环境人体影响较大，不够经济环保；其次， (IX)容易成油状物，提纯困难；并且，最后一步水解过程采用的甲醇钠-甲醇体系由于甲醇 钠质量的不稳定性会导致反应难以重现，批与批之间的收率、产品质量会差异较大，不利于 工业化。Shibata等则首先将L-羟脯氨酸在过氧化物存在下脱羧后酸化得到R_3_羟 基吡咯烷盐酸盐(III)，然后通过与前述方法类似的途径得到化合物II (T. Shibata等， Heterocycles, 1986，24，1331) ；Hashimoto等则采用2_环己酮烯作为脱羧催化剂来合成 R-3-羟基吡咯烧盐酸盐(III) (M. Hashimoto 等，Chemistry Letters，1986，893)。具体路线如下 上述反应步骤中，除了前面提到的问题之外，R-3-羟基吡咯烷盐酸盐在制备过程 中极易吸水，给后处理和下一步反应带来困难，对工业化操作产生影响。因此，有必要对现有的帕尼培南侧链的制备方法进行改进，以克服现有技术中存 在的一个或多个问题。
技术实现思路
为了弥补现有工艺的不足，使之更具有工业化价值，本专利技术提供了一种制备帕尼 培南侧链(II)的新方法。本专利技术通过以下技术方案实现帕尼培南侧链S-3-巯基-1_(N-对硝基苄氧羰基乙酰亚胺基)吡咯烷(II)的制 备方法，可包括以下步骤1)式(VIII)化合物在溶剂中与硫代试剂发生硫代乙酰化反应生成中间体(IX)粗 品，不经提纯直接用于下步反应；2)中间体(IX)粗品在无机碱存在下进行水解反应，得到最终产物(II)；反应路线为 其中，所述式(VIII)化合物可通过商业途径购买得到，或者可通过以下步骤制备得到a)将式(X)化合物在脱羧试剂存在下脱羧得到式(III)化合物的水溶液； b)将式(IV)化合物与式(V)化合物在碱的存在下反应得到中间体(XI)；c)使步骤b)制备的中间体(XI)在碱性条件下与步骤1)制备的式(III)化合物 的水溶液反应生成中间体(VII)；d)使中间体(VII)磺酰化得到式(VIII)化合物；反应路线如下 本专利技术的优选实施方案中，通过以下步骤制备所述步骤1)中，将(VIII)在溶剂H和溶剂I中的混合溶液，升温至一定温度，加 入硫代乙酰化试剂，反应完毕后，经水洗浓缩至干，得到中间体(IX)的粗品油状物。上述步骤1)中，溶剂H可选高沸点有机溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基 乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮等，优选N，N-二甲基甲酰胺；上述步骤1)中，溶剂I可选苯类有机溶剂，如苯、甲苯等，优选甲苯。上述步骤1)中，温度范围可在40 100°C之间，优选68 75°C。上述步骤1)中，硫代乙酰化试剂可选硫代乙酸、硫代乙酸钾、硫代乙酸钠等，优选硫代乙酸钾。上述步骤1)中，反应时间可在2 10h，优选3 5h。上述步骤1)中，硫代乙酰化试剂与(VIII)的摩尔比可为1 2，优选1. 2 1. 5。上述步骤1)中，溶剂H与(VIII)的体积/重量比(ml/g)可为3 8，优选4 5，最优选为4ml/g。上述步骤1)中，溶剂I与(VIII)的体积/重量比(ml/g)可为8 20，优选8 10。所述步骤2)中，将(IX)的粗品油状物溶解在溶剂J中，在一定温度下往其中加入 碱水溶液，反应完全后加入酸水溶液，浓缩至干，加入溶剂K重结晶，得到最终产品(II)。上述步骤2)中，溶剂J可选醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；也可选其他与 水互溶的有机溶剂，如乙腈等。优选醇类溶剂。上述步骤2)中，反应温度范围可在-40 40°C之间，优选0 10°C。上述步骤2)中，所用碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱，优 选氢氧化钠。上述步骤2)中，所用酸可为盐酸、硫酸、醋酸等无机酸，优选盐酸。上述步骤2)中，反应时间范围可在IOmin IOh之间，优选30min 2h。上述步骤2)中，溶剂K可选脂类，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲酸乙酯、甲 酸丙酯、乙酸丁酯等；可选苯类，如苯、甲苯、硝基苯等；可选卤代烷烃类，如三氯甲烷、二氯 甲烷、1，2_ 二氯乙烷等。优选脂类溶剂。上述步骤2)中，所用碱与(IX)的摩尔比可在1 4之间，优选1. 2 1. 5。上述步骤2)中，溶剂J与(IX)的体积/重量比(ml/g)可为20 100，优选30 40。上述步骤2)中，溶剂K与(IX)的体积/重量比(ml/g)可为1 10，优选2 4。所述步骤a)中，将脱羧试剂与L-羟脯氨酸在溶剂A中加热到一定温度范围反应 30min 10h，先后加入盐酸水溶液、有机溶剂B进行萃取后，活性炭脱色，得到(III)的水 溶液。上述步骤a)中，脱羧试剂可选四氢过氧化萘酚、叔丁基过氧化物、过氧化苯甲酰、 2-环己烯酮，其中优选2-环己烯酮。上述步骤a)中，溶剂A可选长链脂肪醇CnH2n+10H(其中4<n< 12)、环状脂肪醇 CnH2lriOH(其中 3 < η < 7)、长链烷烃 CnH2n+2 (其中 4 < η < 12)、环烷烃 CnH2n(其中 3 < η < 7)，优选环状脂肪醇。上述步骤a)中，反应温度范围可在40 200°C，优选100 180°C。上述步骤a)中，溶剂B可选脂类，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲酸乙酯、甲 酸丙酯、乙酸丁酯等；可选苯类，如苯、甲苯、硝基苯等；可选卤烷烃类，如三氯甲烷、二氯甲 烷、1，2_ 二氯乙烷等。优选脂类溶剂。上述步骤a)中，反应时间范围可在30min 10h，优选2 4h。上述步骤a)中，脱羧本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种帕尼培南侧链Ｓ－３－巯基－１－（Ｎ－对硝基苄氧羰基乙酰亚胺基）吡咯烷（Ⅱ）的制备方法，包括以下步骤：１）式（Ⅷ）化合物在溶剂中与硫代试剂发生硫代乙酰化反应生成中间体（Ⅸ）粗品，不经提纯直接用于下步反应；２）中间体（Ⅸ）粗品在无机碱存在下进行水解反应，得到最终产物（Ⅱ）；反应路线为：＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：任鹏，郭靖宁，朱喜宗，汪小华，
申请(专利权)人：深圳市海滨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：94[中国|深圳]