【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术属于化学药物领域，具体涉及一种磷酸肌醇3激酶δ过度活化综合征(apds)治疗药物莱尼利西布(leniolisib)新的制备方法。
技术介绍
1、磷酸肌醇3激酶δ过度活化综合征(apds)是一种罕见的原发性免疫缺陷，apds由两种调节白血球成熟度的基因(pik3cd或pik3r1)的任意一种发生变异而引起。这些基因发生变异会导致pi3kδ(磷酸肌醇3激酶δ)通路过度活化。pi3kδ主要在血液细胞中表达，将磷酸酯肌醇-4-5-三磷酸肌醇(pip2)转换为磷酸酯肌醇-3-4-5-三磷酸肌醇(pip3)，pi3kδ通路中的平衡信号对于生理免疫功能至关重要。编码p110δ催化亚基的基因中的功能获得变异或编码p85-α调节亚基的基因中的功能丧失变异都会导致pi3k-δ过度活跃。当这一通路过度活化时，免疫细胞无法成熟和正常工作，导致免疫缺陷和调节异常，特别影响b细胞和t细胞，导致细胞不能正常成熟和功能故障，这使得患有该疾病的人难以抵抗细菌和病毒感染。apds的主要特征是严重复发性窦肺感染、淋巴细胞增殖、自身免疫和肠道病变。患者容易受到鼻窦、耳朵和呼吸道的反复感染。它还可能导致淋巴结、扁桃体、脾脏和其他器官肿大，从而阻塞呼吸道和胃肠道。此外患者还容易患上血癌。由于这些症状可能与包括其他原发性免疫缺陷在内的各种病况相关，原发性免疫缺陷的重叠症状导致pi3kδ过度活化综合征经常被误诊。apds患者经常被误诊并遭受平均7年的诊断延迟。由于apds是一种进行性疾病，诊断延迟可能会导致身体损伤随着时间的推移而不断积累，包括永久肺损伤
2、apds目前治疗主要为症状治疗，包括预防性抗生素、免疫球蛋白替代和免疫抑制。如果发生淋巴瘤，化疗和干细胞移植是治疗的选择，但这些治疗会引入新的并发症风险。
3、磷酸莱尼利西布片上市为治疗apds提供的新的选择，且副作用较小，其通过阻断pi3kδ的活性结合位点来抑制pi3kδ。pi3kδ的核心作用是调节适应性免疫系统(b细胞以及少部分t细胞)和先天免疫系统(中性粒细胞、肥大细胞以及巨噬细胞)的多种细胞功能，这强烈表明pi3kδ是针对apds等免疫疾病可行且有效的治疗靶标。在无细胞分离酶测定中，莱尼利西布对pi3kδ的选择性高于pi3k-α(28倍)、pi3k-β(43倍)和pi3kγ(257倍)以及更广泛的激酶组。在基于细胞的检测中，莱尼利西布降低了pakt通路活性并抑制b细胞和t细胞亚群的增殖和活化，其抑制导致pip3产生增加、下游mtor/akt通路过度活跃以及b和t细胞失调的信号通路。迄今为止，在对健康受试者进行的1期人类试验以及对apds患者的ii/iii期的临床研究中，莱尼利西布均表现出良好耐受性。
4、磷酸莱尼利西布(leniolisib phosphate)中文化学名为1-[(3s)-3-[[5,6,7,8-四氢-6-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]氨基]-1-吡咯烷基]-1-丙酮磷酸盐，分子式：c21h25f3n6o2·h3po4，分子量：548.46，cas号：1354691-97-6，化学结构式如下：
5、
6、现有技术文件专利cn201180033521报道了莱尼利西布的合成路线1、路线2和3，具体如下：
7、路线1：
8、
9、该路线以6-苄基-4-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶、(s)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶以及丙酰氯为起始原料，经5步反应制备得到莱尼利西布。该路线中物料6-苄基-4-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶和(s)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯均对仲胺基进行了保护，并在最后步骤5中对接稳定性稍差的丙酰基，使整条路线副产物较少，但也因路线较长，总收率较低。
10、路线2和路线3：
11、
12、路线2和路线3均以4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶和5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶为起始原料，先经2步反应先制备中间体6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(式c)，该中间体式c化合物与(s)-1-(3-氨基吡咯烷-1-基)丙-1-酮直接对接反应制备得到莱尼利西利布的操作为路线2。中间体式c化合物先与(s)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯对接，脱boc保护基后再与丙酰氯反应制备得到莱尼利西利布的操作为路线3。上述路线2经3步反应制备得到莱尼利西利，较路线1显著缩短，收率相对较高；路线3经5步反应制备得到莱尼利西利，与路线1步骤相同，收率同样较低。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种磷酸肌醇3激酶δ过度活化综合征(apds)治疗药物莱尼利西布新的制备方法，所述方法为:
2、
3、步骤1、4-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶和式a化合物经c-n偶联反应制备得到中间体式b化合物；
4、步骤2、中间体式b化合物和(s)-1-(3-氨基吡咯烷-1-基)丙-1-酮经c-n偶联反应得到莱尼西利布；
5、其中式a化合物中r基团为卤素，优选溴或碘。
6、本申请还涉及一种中间体化合物式b，其结构如下：
7、
8、本专利技术路线不同于现有技术文件专利cn201180033521中报道的莱尼利西布3条合成路线。本专利技术的目的是提供一种仅经2步反应制备高纯度的莱尼利西布的新方法，其显著特点是路线短，产品纯度高，总收率高，起始原料价廉易购，操作安全简单，环境友好。
9、本专利技术步骤1直接采用4-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶和式a化合物进行c-n对接反应，由于4-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶和中间体式b结构均为氯代芳烃，其也可能与4-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶结构中仲胺发生c-n偶联副反应，但值得庆幸的是上述副反应的发生是可控的，我公司选用活性更强的碘代或溴代式a化合物，尤其是碘代物式a化合物，其在特定催化条件下与4-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶中仲胺优先反应且反应速率较快，我公司通过尽量缩短反应时间大大减少了副反应的产生，另外通过后处理中两次重结晶纯化操作可将大部分副产物精制除去，得到高纯度的中间体式b化合物，以上是本专利技术得以实施的关键。由于本专利技术步骤1中副反应问题，以及两次重结晶纯化操作导致式b化合物的收率稍低，但该步骤1的实施大大缩短了莱尼利西布的合成步骤，其总收率仍高于现有技术文件报道的收率，总体获益。
10、本专利技术步骤1偶联反应中本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种磷酸肌醇3激酶δ过度活化综合征(APDS)治疗药物莱尼利西布(Leniolisib)新的制备方法，其特征在于，所述方法为:
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1偶联反应中需加入钯催化剂、膦配体以及有机碱进行催化，其中钯催化剂优选三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)；膦配体催化剂优选2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(t-BuXPhos)、2-(二-叔丁基膦)-2'-(N，N-二甲基氨基)联苯(t-BuDavePhos)或2-(二-叔丁基磷)-2'-甲基联苯(t-BuMePhos)；有机碱优选叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠或乙醇钾，优选叔丁醇钾或叔丁醇钠。
3.根据权利要求1和2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1偶联反应中，4-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶、式a化合物、钯催化剂、膦配体以及有机碱的摩尔投料比为1:1.0～1.2：0.02～0.1:0.02～0.1：1.2～2.0,优选1:1.1:0.05:0.06:1.5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
5.根据权利要求1和4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2偶联反应中式b化合物、(S)-1-(3-氨基吡咯烷-1-基)丙-1-酮、有机碱以及路易斯酸的摩尔投料比为1:1.0～1.2：1.2～2.0:0.9～1.1，优选1:1.1:1.5:1.0。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1和步骤2的对接反应均为封管反应。
7.一种中间体化合物式B，其结构如下：
...【技术特征摘要】
1.一种磷酸肌醇3激酶δ过度活化综合征(apds)治疗药物莱尼利西布(leniolisib)新的制备方法，其特征在于，所述方法为:
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1偶联反应中需加入钯催化剂、膦配体以及有机碱进行催化，其中钯催化剂优选三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2(dba)3)；膦配体催化剂优选2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(t-buxphos)、2-(二-叔丁基膦)-2'-(n，n-二甲基氨基)联苯(t-budavephos)或2-(二-叔丁基磷)-2'-甲基联苯(t-bumephos)；有机碱优选叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠或乙醇钾，优选叔丁醇钾或叔丁醇钠。
3.根据权利要求1和2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1偶联反应中，4-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶、式a化合物、钯催化剂、膦配体以及有机碱的摩尔投料比为1:1.0～1.2：0.02～0.1:...
【专利技术属性】
技术研发人员：程刚，
申请(专利权)人：北京康立生医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：
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