【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开内容提供某些3h,4h,5h,6h,7h-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-4,6-二酮衍生物，其为瞬态受体电位锚蛋白1(trpa1)抑制剂且因此可用于治疗可通过抑制trpa1治疗的疾病。本公开内容亦提供含有其的药物组合物及制备所述化合物的方法。
技术介绍
1、瞬时受体电位信道(trp信道)为主要位于许多哺乳动物细胞类型的质膜上的一组电压闸控离子信道。存在大约30种结构相关的trp信道，其分为以下群组：trpa、trpc、trpm、trpml、trpn、trpp及trpv。瞬时受体电位阳离子通道亚家族a成员1(trpa1)(也称为瞬时受体电位锚蛋白1)为trpa基因亚家族的唯一成员。在结构上，trpa信道的特征在于多个n-末端锚蛋白重复(在人类trpa1的n-末端中约14个)，其产生锚蛋白名称的“a”(montell,2005)。
2、trpa1高度表达于服务于皮肤及肺二者的背根及结节神经节中的感觉神经元的质膜中、以及小肠、结肠、胰脏、骨骼肌、心脏、脑、膀胱及淋巴球中(https://www.proteinatlas.org/)以及人类肺纤维母细胞中。
3、trpa1是最著名的环境刺激物的传感器，引起诸如疼痛、寒冷及瘙痒等体感觉样式。trpa1由许多反应性、亲电刺激物(例如，异硫氰酸烯丙酯、活性含氧物)以及非反应性化合物(例如冰素(icilin))激活，其涉及与气喘、慢性肺阻塞性疾病(copd)、特发性肺纤维化(ipf)或病毒后咳嗽相关的咳嗽或慢性特发性咳嗽以及敏感患者的咳嗽。(song及chan
4、因此期望提供强效trpa1抑制剂。
5、各种结构类型的trpa1抑制剂综述于s.skerratt,progress in medicinalchemistry,2017,第56卷,81-115及d.preti、g.saponaro、a.szallasi,pharm.pat.anal.(2015)4(2),75-94及h.chen,transient receptor potential ankyrin 1(trpa1)antagonists:a patent review(2015-2019),expert opin ther pat.,2020中。
6、wo2017/060488公开为trpa1拮抗剂的化合物，其具有以下结构通式
7、
8、其中在钙通量分析中公开实施例53、72、73、86及90的trpa1活性具有小于100nm的ic50。
9、l.schenkel等人，j.med.chem.2016,59,2794-2809公开基于喹唑啉酮的trpa1拮抗剂，其包括以下结构通式的化合物
10、
11、其中化合物31(其中r为oh)在flipr分析中公开具有ic50 58nm的拮抗trpa1活性且在人类肝微粒体中具有<14μl/min/kg的固有清除率。
技术实现思路
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1.一种式(I)化合物，
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1选自F、Cl、I及CH3。
3.根据权利要求1或2中任一项的式(I)化合物，其中A选自由以下组成的组：
4.根据权利要求1的式(I)化合物，其选自由以下组成的组：
5.一种根据权利要求1至4中任一项的化合物的盐，特别是药学上可接受的盐。
6.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至4中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
7.根据权利要求1至4中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
8.根据权利要求1至4中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防炎性气道疾病或纤维变性疾病或咳嗽。
9.根据权利要求1至4中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防特发性肺疾病(IPF)或咳嗽。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)化合物，
2.根据权利要求1的式(i)化合物，其中r1选自f、cl、i及ch3。
3.根据权利要求1或2中任一项的式(i)化合物，其中a选自由以下组成的组：
4.根据权利要求1的式(i)化合物，其选自由以下组成的组：
5.一种根据权利要求1至4中任一项的化合物的盐，特别是药学上可接受的盐。
6.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至4中任...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·T·弗莱克，F·P·C·宾德尔，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：
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