【技术实现步骤摘要】
本申请属于有机合成领域，具体涉及一种利用硼酸促进4-溴-7-甲基-1h-吲唑关环制备的合成方法。
技术介绍
1、4-溴-7-甲基-1h-吲唑是一种重要的医药中间体，其在多种药物中作为重要分子砌块而广泛受到关注。现有技术中，4-溴-7-甲基-1h-吲唑的合成主要采用关环策略进行，例如主要通过重氮化反应关环反应制备，具体如下：
2、
3、上述反应中，以2,4-二甲基溴苯作为原料，进行硝化反应，继而将硝基还原得到化合物c，最后将化合物c的氨基转化为重氮盐后，在碱性条件下关环得到4-溴-7-甲基-1h-吲唑。该方法中，第一步需历经安全隐患大、设备要求高的硝化反应；并且，经实践，第一步与第三步的反应选择性较差，收率不理想；更为重要的是，目标产物d的合成过程中，产品与异构体性质非常接近，纯化困难。因此，现有技术中缺少一条路线简单、操作简便、安全隐患低、各步选择性高且收率高、后处理简单、适合工业化生产的4-溴-7-甲基-1h-吲唑合成路线。
技术实现思路
1、鉴于现有技术中4-溴-7-甲基-1h-吲唑合成方法收率低、后处理纯化难度大、实施安全隐患大、对设备要求高、难以放大工业生产等问题，专利技术人提供了一种合成4-溴-7-甲基-1h-吲唑的理想新方法。
2、本申请提供一种4-溴-7-甲基-1h-吲唑的制备方法m1，包含以下步骤：
3、
4、将6-溴-2-氟-3-甲基苯甲醛(以下称化合物2)溶于有机溶剂中，加入水合肼，升温下进行反应，加入
5、在本专利技术的一个实施方案中，有机溶剂选自二甲基亚砜、二氧六环、氯仿、甲苯和乙醚中的一种或多种，优选为二甲基亚砜。
6、在本专利技术的一个实施方案中，有机溶剂与化合物2的体积质量比为2-10ml/g，优选为3-5ml/g。
7、在本专利技术的一个实施方案中，化合物2与水合肼、硼酸的摩尔比为为1:1.0-6.0:1.0-3.0，优选为1:5.5:1.5。
8、在本专利技术的一个实施方案中，反应温度为70-120℃，优选为90-110℃，更优选为100℃。
9、在本专利技术的一个实施方案中，升温下进行反应的反应时长为0.5-2h。
10、在本专利技术的一个实施方案中，加入硼酸后继续保温反应的反应时长为1-10h，优选为2-8h，更优选为3-5h。
11、在本专利技术的一个实施方案中，在加入硼酸之前，进行除去水和部分溶剂的操作，优选采用分水器对其进行分离。
12、在本专利技术的一个实施方案中，后处理步骤包括：将反应液加入水中进行淬灭，有机溶剂萃取后经减压蒸馏、纯化，制得化合物3。在本专利技术的一个实施方案中，用以萃取的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷和甲苯中的一种或多种，优选为乙酸乙酯。
13、在本专利技术的一个实施方案中，纯化步骤选自重结晶和柱层析中的一种或多种。在本专利技术的一个实施方案中，纯化步骤采用重结晶的方式进行，优选用乙酸乙酯与石油醚的混合液进行重结晶。更进一步地，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:1.2-2。
14、本申请还提供了一种4-溴-7-甲基-1h-吲唑的制备方法m2，包含以下步骤：
15、
16、步骤1、将2-氟-4-溴甲苯(以下称化合物1)溶于有机溶剂1中，在锂试剂存在下，与n,n-二甲基甲酰胺发生反应，经后处理得到化合物2；
17、步骤2、将化合物2溶于有机溶剂2中，加入水合肼，升温下进行反应，加入硼酸后继续保温反应，经后处理得到目标化合物3。
18、在本专利技术的一个实施方案中，步骤1在惰性气体保护下进行。在本专利技术的一个实施方案中，惰性气体为氩气或氮气。
19、在本专利技术的一个实施方案中，所述有机溶剂1选自乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、四氢呋喃和乙醚中的一种或多种，优选为四氢呋喃或乙醚。
20、在本专利技术的一个实施方案中，所述锂试剂选自二异丙基氨基锂和正丁基锂中的一种或多种，优选为二异丙基氨基锂。
21、在本专利技术的一个实施方案中，有机溶剂1与化合物1的体积质量比为5-15ml/g。
22、在本专利技术的一个实施方案中，化合物1与锂试剂的摩尔比为1:1-1.5。
23、在本专利技术的一个实施方案中，化合物1与n,n-二甲基甲酰胺的质量体积比为1g/0.5-1ml。
24、在本专利技术的一个实施方案中，步骤1的反应温度为室温。
25、在本专利技术的一个实施方案中，步骤1的反应时长为0.5-3h。
26、在本专利技术的一个实施方案中，步骤1的后处理步骤包括：淬灭反应，有机溶剂萃取后进行减压蒸馏、纯化，制得化合物2。
27、在本专利技术的一个实施方案中，有机溶剂2选自二甲基亚砜、二氧六环、氯仿、甲苯和乙醚中的一种或多种，优选为二甲基亚砜。
28、在本专利技术的一个实施方案中，有机溶剂2与化合物2的体积质量比为2-10ml/g，优选为3-5ml/g。
29、在本专利技术的一个实施方案中，化合物2与水合肼、硼酸的摩尔比为1:1.0-6.0:1.0-3.0，优选为1:5.5:1.5。
30、在本专利技术的一个实施方案中，步骤2的反应温度为70-120℃，优选为90-110℃，更优选为100℃。
31、在本专利技术的一个实施方案中，步骤2中升温下进行反应的反应时长为0.5-2h。
32、在本专利技术的一个实施方案中，步骤2中加入硼酸后继续保温反应的反应时长为1-10h，优选为2-8h，更优选为3-5h。
33、在本专利技术的一个实施方案中，步骤2中，在加入硼酸之前，需进行除去水和部分溶剂的操作，优选采用分水器对其进行分离。
34、在本专利技术的一个实施方案中，步骤2的后处理步骤包括：将反应液加入水中进行淬灭，有机溶剂萃取后经减压蒸馏、纯化，制得化合物3。
35、在本专利技术的一个实施方案中，步骤1和步骤2中，用以萃取的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷和甲苯中的一种或多种，优选为乙酸乙酯；
36、在本专利技术的一个实施方案中，步骤1和步骤2中，所述纯化过程可以为柱层析纯化、重结晶纯化中的一种或多种。
37、在本专利技术的一个实施方案中，步骤1为：在惰性气体保护下，将化合物1加入有机溶剂1中，控温至-78℃，滴加锂试剂，保温搅拌1-3h，加入n,n-二甲基甲酰胺，升至室温，进行反应，反应完成后，淬灭反应，所得溶液用有机溶剂萃取，合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，残余物经纯化得到化合物2。
38、在本专利技术的一个实施方案中，步骤2为：将化合物2加入有机溶剂2中，并于搅拌下，加入水合肼。加毕，升温反应0.5-2h，分离除去水和部分溶剂，加入硼酸，再继续保温反应1-5h，反应完全后，将反应液倒入水中，有机溶剂萃取，所得有机相减压蒸馏除去溶剂，所得残留物，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种4-溴-7-甲基-1H-吲唑的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二甲基亚砜、二氧六环、氯仿、甲苯和乙醚中的一种或多种；和/或
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，反应温度为70-120℃；和/或
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括在加入硼酸之前，进行除去水和部分溶剂的操作。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，后处理步骤包括：将反应液加入水中进行淬灭，有机溶剂萃取后进行减压蒸馏、纯化。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，用以萃取的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷和甲苯中的一种或多种；和/或
7.一种4-溴-7-甲基-1H-吲唑的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤1在惰性气体保护下进行；和/或
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，有机溶剂2选自二甲基亚砜、二氧六环、氯仿、甲苯
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤1和步骤2中，用以萃取的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷和甲苯中的一种或多种；和/或
...【技术特征摘要】
1.一种4-溴-7-甲基-1h-吲唑的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二甲基亚砜、二氧六环、氯仿、甲苯和乙醚中的一种或多种；和/或
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，反应温度为70-120℃；和/或
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括在加入硼酸之前，进行除去水和部分溶剂的操作。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，后处理步骤包括：将反应液加入水中进行淬灭，有机溶剂萃取后进行减压蒸馏、纯化。
6.根据权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：王治国，郦荣浩，唐也，李世江，刘宝平，罗春艳，
申请(专利权)人：上海毕得医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。