【技术实现步骤摘要】
本专利技术一般性涉及新的具有shp2抑制活性的取代的吡啶基杂环化合物、其制备方法、其药物组合物，还涉及这类化合物及其药物组合物治疗受益于shp2酶抑制的疾病的用途，例如治疗癌症。
技术介绍
1、癌症是严重威胁人类健康及生命一类疾重大疾病，尤其是癌症近几年的发病率及死亡率呈快速上升趋势，己超越心血管疾病成为人类健康的头号杀手。肿瘤的增殖、凋亡、转移等与细胞内外的一系列信号传导通路中某个环节的异常密切相关.在这些信号传导途径中，蛋白的磷酸化和去磷酸化至关重要，这个可逆的过程受到激酶和磷酸酶的共同调控。蛋白质酪氨酸激酶(ptk)的磷酸化和蛋白质酪氨酸磷酸酶(ptp)的去磷酸化即是这样一对可逆过程，它们之间保持动态平衡以维持细胞的正常生理功能.反之异常的磷酸化能导致癌症、炎症、糖尿病和其它疾病的产生.
2、shp2蛋白是由ptpn11基因编码的一种非受体型蛋白质酪氨酸磷酸酶，广泛表达于各组织，参与胚胎发育、新陈代谢、免疫反应以及肿瘤发生等重要的生理病理过程。
3、shp2蛋白由n末端的两个串联sh2结构域(n-sh2和c-sh2)，ptp催化结构域和具有调节作用的c末端尾部组成.sh2结构域是一个构象开关，可以介导shp2蛋白与含磷酸酪氨酸的激活剂(例如胰岛素受体底物1-irs1和grb2相关结合蛋白1-gab1)的相互作用以及sh2结构域与ptp催化结构域的分子内相互作用。在未受刺激的情况下，shp2结构域与ptp结构域结合，封闭催化活性位点，使shp2磷酸酶活性处于自抑制状态。当sh2结构域结合激活剂，抑制性
4、shp2参与调控由细胞因子、生长因子和激素激活的细胞信号转导途径，包括ras/erk，jak/stat，pi3k/akt与nf-κb信号通路，进而调控细胞增殖、分化、细胞周期维持和迁移等生理功能.同时，shp2还介导了mek等激酶被抑制之后的代偿性激活途径，从而促进肿瘤耐药的发生.作为pd-1受体的下游分子，shp2还参与t细胞抑制性信号的传导。已有研究表明，shp2是pd-1信号传导的下游分子，它不仅抑制t细胞活化而且促进t细胞的失能.因此，靶向shp2可恢复或增强t细胞介导的抗肿瘤免疫功能。另外shp2可以通过失活信号转导及转录激活因子stat1抑制ifn-γ介导的免疫反应.
5、近年来，shp2激活突变和高表达在白血病、实体瘤、黑色素瘤、恶性胶质瘤、肺癌、乳腺癌和努男综合症中陆续被发现，与肿瘤的发生、发展和预后密切相关.目前，shp2已被研究用作临床肿瘤的靶分子。传统shp2抑制剂(例如ii-b08、phps1)作用机制均为与shp2的ptp催化结构域结合，阻止酪氨酸磷酸化的底物进入催化位点，从而抑制shp2的磷酸酶活性.然而，由于各种磷酸酶ptp催化结构域高度保守、极性和带电环境，使得shp2传统抑制剂在特异性与生物利用度方面具有较大的缺陷，限制了其临床应用.因此，开发具有高特异性、高安全性、细胞膜渗透性强的shp2抑制剂是决定shp2是否可以成为新型肿瘤干预靶点的关键，shp2蛋白变构抑制剂成为目前研究的主要方向。总之，shp2变构抑制剂正在迅速起步，国内外竞争日渐激烈，该类药物将成为肿瘤治疗的又一重磅武器.
技术实现思路
1、在一个方面，本专利技术提供一种式(i)表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，
2、
3、其中，
4、a环为或者
5、其中*碳与y相连，x3和x4各自独立地地为n或者cr10；
6、r3、r20、r21和r22各自独立地为h、卤素、-cn、-nh2、-oh、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-o-r5、-nr-r5、c3-8环烷基、或者3-8元杂环烷基，
7、所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被一个或多个卤素、-cn、-nh2、-oh、c1-6烷基、-o-c1-6烷基、或者-nh-c1-6烷基取代；
8、b环为6-10元芳环或者5-12元杂芳环，或者
9、b环为双环或者三环体系，其包括与n连接的6-10元芳环或者5-12元杂芳环，以及与所述芳环或者杂芳环稠和的3-8元脂环或者3-8元杂脂环，所述脂环和杂脂环可任选地被氧代，
10、x1和x2各自独立地为n或者cr7，
11、r7和r10各自独立地为h、卤素、-cn、-nh2、-oh、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-o-r5、-nr-r5、c3-8环烷基、或者3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被一个或多个卤素、-cn、-nh2、-oh、c1-6烷基、-o-c1-6烷基、或者-nh-c1-6烷基取代，
12、r2为h或者c1-6烷基，
13、r1为卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-o-r5、-nr-r5、c3-12环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、-o-(6-10元芳基)、-nr-(6-10元芳基)、5-12元杂芳基、-o-(5-12元杂芳基)、-nr-(5-12元杂芳基)、-p(o)r8r9、-(so2)-r6、-cooh、-(co)-o-r6、或者-(co)-nr-r6，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被一个或多个r4取代，
14、r4各自独立地选自卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-o-r5、-nr-r5、c3-12环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-p(o)r8r9、-(so2)-r6、-cooh、-(co)-o-r6、或者-(co)-nr-r6，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被一个或多个卤素、-cn、-nh2、-oh、-no2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-o-r5、-nr-r5、c3-12环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-p(o)r8r9、-(so2)-r6、-cooh、-(co)-o-r6或者-(co)-nr-r6取代，
15、r5和r6各自独立地选自c1-6烷基和c3-8环烷基，所述烷基和环烷基可任选地被一个或多个卤素、-cn、-nh2、-oh、c1-6烷基、-o-c1-6烷基或者-nh-c1-6烷基取代，
16、r8和r9各自独立地选自c1-6烷基和c3-8环烷基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中Y为5-15元螺环烷基或5-15元杂螺环烷基，所述螺环烷基或杂螺环烷基可任选地被一个或多个卤素、C1-6烷基、-OH或者-NH2取代。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中，B环为吡啶环或者嘧啶环，或者
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中，R21和R22各自独立地为H或者C1-6烷基，R20为H、或者三氟甲基，R3为卤素或者C1-6烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中，X1、X2、X3和X4为CH，R2为H，R3为卤素。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中Y为5-
7.根据权利要求1或6所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中，Y为该基团可任选地被一个或多个卤素、C1-6烷基、-OH、或者-NH2取代。
8.以下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药：
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，并任选地包含药学上可接受的辅料。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药、或者根据权利要求9所述的药物组合物、或者上述任其一与SHP2抑制剂或KRAS抑制剂或EGFR抑制剂联合在制备治疗与SHP2和/或KRAS和/或EGFR相关的疾病的药物中的用途；优选地，所述与SHP2和/或KRAS和/或EGFR相关的疾病为白血病、黑色素瘤、恶性胶质瘤、肺癌、乳腺癌或努男综合症。
...【技术特征摘要】
1.式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中y为5-15元螺环烷基或5-15元杂螺环烷基，所述螺环烷基或杂螺环烷基可任选地被一个或多个卤素、c1-6烷基、-oh或者-nh2取代。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中，b环为吡啶环或者嘧啶环，或者
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中，r21和r22各自独立地为h或者c1-6烷基，r20为h、或者三氟甲基，r3为卤素或者c1-6烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中，x1、x2、x3和x4为ch，r2为h，r3为卤素。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中y为5-1...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘志华，陈坤成，袁保昆，张凯，
申请(专利权)人：首药控股北京股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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