【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文中描述的本专利技术涉及癌症疗法以及其它免疫病症或疾病的疗法领域。具体地，本专利技术涉及所掩蔽的i型干扰素(ifn)组合物，所述组合物可以与肿瘤抗原结合蛋白融合并且可以用作用于人类的靶向癌症疗法的媒剂。本专利技术进一步涉及如癌症等病症或疾病以及其它免疫病症和疾病的治疗。
技术介绍
1、癌症在全世界是仅次于冠心病的第二大死亡原因。每年有数百万人死于癌症，并且仅在美国，每年癌症杀死超过50万人，其中2017年诊断出1,688,780例新癌症病例(美国癌症协会(american cancer society))。尽管因心脏病导致的死亡一直显著下降，但癌症导致的死亡总体上在上升。本世纪初，据预测，癌症将成为主要死亡原因，除非医学发展改变目前的趋势。
2、几种癌症因其高死亡率而突显。仅在美国，包含骨髓瘤在内的血液恶性肿瘤每年导致50,000例死亡(美国癌症协会,2018)。另外，肺癌(占所有癌症死亡的18.4％)、乳腺癌(占所有癌症死亡的6.6％)、结直肠癌(占所有癌症死亡的9.2％)、肝癌(占所有癌症死亡的8.2％)和胃癌(占所有癌症死亡的8.2％)是全世界各年龄段两个性别的癌症死亡的主要原因(全球癌症观察站(globocan)2018)。这些癌和几乎所有其它癌共享共同的致命特征，即其转移到远离原发肿瘤的部位，并且除极少数例外，转移性疾病是致命的。此外，即使对于最初在原发癌中幸存下来的那些癌症患者，共同的经历还已经显示，所述癌症患者的生活大大改变。许多癌症患者由于意识到可能复发或治疗失败而经历强烈的焦虑。许多癌症患者在治疗
3、尽管癌症疗法在过去几十年中已经有所改善并且存活率已有所提高，但是癌症的异质性仍然需要利用多种治疗模式的新治疗策略。这在治疗有时限于标准放射疗法和/或化学疗法的解剖学关键部位处的实体瘤(例如，胶质母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌和肺腺癌)时尤其如此。但是，这些疗法的有害作用是化学抗性和辐射抗性，除了降低患者的生活质量的严重副作用外，所述化学抗性和辐射抗性还促进局部区域性复发、远处转移和第二原发肿瘤。
4、此外，正在实现单克隆抗体(mab)的治疗效用(g.科勒(g.kohler)和c.米尔斯坦(c.milstein)自然(nature)256:495-497(1975))。单克隆抗体现在已被批准作为移植、癌症、传染病、心血管疾病和炎症的疗法。不同的同种型具有不同的效应功能。这种功能上的差异反应在各种免疫球蛋白同种型的不同3维结构方面(p.m.阿尔扎力(p.m.alzari)等人,免疫学年度评论(annual rev.immunol.),6:555-580(1988))。
5、另外，包含ifnα和ifnβ(i型)和ifnγ(ii型)在内的干扰素是具有针对许多癌症的直接抗增殖作用以及多种抗肿瘤免疫治疗作用两者的抗癌免疫力的必需介导子。然而，虽然ifnα已显示出针对多种人类癌症的功效，但其临床效用迄今为止受到了这样的限制，即不能够在不引起全身毒性的情况下在肿瘤部位达到ifn的有效浓度。
6、由于全身毒性，几个小组已通使用单克隆抗体的肿瘤靶向能力以将ifn直接承载到肿瘤部位来解决这个问题。参见黄(huang)等人,免疫学杂志(j.immunol.)179(10),第6881-6888页(2007)和瓦苏萨瓦特(vasuthasawat)等人,免疫学杂志36(5),第305-318页(2013)。值得注意的是，最初的工作已经使用抗cd20-ifnα2蛋白以将ifnα靶向到在淋巴瘤上表达的cd20，并且已经使用抗cd138-ifnα2融合蛋白以靶向在多发性骨髓瘤上表达的cd138。参见瓦苏萨瓦特等人,mab(mabs)8(7),第1386-1397页(2016)。虽然这些方法显示出巨大的治疗前景，并且目前正在人体临床试验中进行测试并且在商业上进行开发，但仍存在一些缺点。
7、虽然值得注意的是，相比于单独注射ifn所实现的递送，使用抗体结合特异性以靶向肿瘤相关抗原将更大百分比(％)的ifn递送到肿瘤部位，但附着的干扰素仍然通过在整个身体中表达的非肿瘤相关的干扰素受体来识别和结合。因此，mab融合的ifn仍可能由于全身暴露和与ifn受体在整个身体的相互作用而诱导毒性和/或提高清除率。
8、根据前述内容，对于本领域的技术人员而言将显而易见的是，在癌症和免疫疾病的治疗中需要新的治疗范例。
9、鉴于目前与将ifn递送到癌细胞相关的缺陷，本专利技术的目的是提供新的和改进的利用在其到达肿瘤之前抑制ifn的活性的所掩蔽的ifn来治疗癌症、免疫病症和其它疾病的方法。提供了用于满足此类需求的组合物、试剂盒和方法。
技术实现思路
1、本专利技术提供了与全范围的肿瘤相关抗原(taa)结合的抗体、抗原结合片段和融合蛋白组合物。在一另外的实施例中，所述融合蛋白组合物包括i型干扰素。在一另外的实施例中，所述ifn被掩蔽，使得在其到达肿瘤细胞之前其活性降低或无效。在一另外的实施例中，所述taa阐述于表i中。在一优选实施例中，所述taa与实体瘤相关。在一个实施例中，所述taa包括cd138。在一另外的实施例中，所述taa为cd20。在一另外的实施例中，所述taa为间皮素。在另一个实施例中，所述taa为5t4。在另一个实施例中，所述taa为fap。在又另一个实施例中，所述ifn或功能活性突变体阐述于表ii中。在一优选实施例中，所述ifn包括ifna2。
2、在一另外的实施例中，本专利技术包括靶向性所掩蔽的ifn。在一优选实施例中，所述靶向性所掩蔽的ifn包括ifna1。
3、在一另外的实施例中，本专利技术包括靶向性所掩蔽的ifn。在一优选实施例中，所述靶向性所掩蔽的ifn包括ifna14。
4、在一另外的实施例中，本专利技术包括靶向性所掩蔽的ifn。在一优选实施例中，所述靶向性所掩蔽的ifn包括ifnb1。
5、在另一个实施例中，本公开教导了产生靶向性所掩蔽的ifn的方法。
6、在另一个实施例中，本公开教导了治疗人的癌症、免疫病症和其它疾病的方法。
7、在一优选实施例中，本公开教导了利用与和taa结合的mab融合的所掩蔽的ifn来治疗癌症的方法。
8、在任何实施例中的一些实施例中，所述用于治疗癌症的方法涉及向如人类受试者等受试者施用治疗有效量的所述组合物中的任何组合物或所述融合蛋白中的任何融合蛋白，如本文所述的靶向性所掩蔽的ifn中的任何靶向性所掩蔽的ifn。
9、还提供了药物组合物，其包括治疗有效量的所述组合物中的任何组合物或所述融合蛋白中的任何融合蛋白，如本文所述的靶向性所掩蔽的ifn中的任何靶向性所掩蔽的ifn。在任何实施例中的一些实施例中，所述药物组合物用于在疗法，包含癌症的治疗中使用。在任何实施例中的一些实施例中，所述癌症包括存在于实体瘤中的癌症；或者所述癌症在造血系统中产生。在任何实施例中的一些实施例中，所述药物组合物进一步包括一本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种“靶向性所掩蔽的IFN”，其包括：
2.根据权利要求1所述的“靶向性所掩蔽的IFN”，其中所述1型干扰素的所述N末端与进一步包括(SEQ ID NO:37)中所示的柔性肽接头的所述抗体重链和/或轻链的所述C末端融合。
3.根据权利要求1所述的“靶向性所掩蔽的IFN”，其中所述干扰素掩蔽物附着到进一步包括柔性肽接头的所述1型干扰素的所述C末端。
4.根据权利要求1所述的靶向性所掩蔽的干扰素，其中所述1型干扰素或功能活性突变体在表II中示出。
5.根据权利要求1所述的靶向性所掩蔽的IFN，其中所述功能活性突变体为YNS突变体。
6.根据权利要求1所述的靶向性所掩蔽的干扰素，其中所述抗体与CD138结合。
7.一种制备根据权利要求1中任一权利要求所述的靶向性所掩蔽的干扰素的方法。
8.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求1中任一权利要求所述的靶向性所掩蔽的IFN，(i)其中任选地，所述药物组合物用于在包含治疗癌症的疗法中使用，其中任选地(a)所述癌症包括存在于实体瘤中的癌症，或者(b)
9.一种组合物，其包括图59中所示的序列(SEQ ID NO:49)。
10.一种试剂盒，其包括根据权利要求9所述的组合物。
11.一种“靶向性所掩蔽的IFN”，其包括：
12.根据权利要求11所述的“靶向性所掩蔽的IFN”，其中所述1型干扰素的所述N末端与进一步包括(SEQ ID NO:38)中所示的柔性肽接头的所述抗体重链和/或轻链的所述C末端融合。
13.根据权利要求11所述的“靶向性所掩蔽的IFN”，其中所述干扰素掩蔽物附着到进一步包括柔性肽接头的所述1型干扰素的所述C末端。
14.根据权利要求11所述的靶向性所掩蔽的干扰素，其中所述1型干扰素或功能活性突变体在表II中示出。
15.根据权利要求11所述的靶向性所掩蔽的IFN，其中所述功能活性突变体为YNS突变体。
16.根据权利要求11所述的靶向性所掩蔽的干扰素，其中所述抗体与CD138结合。
17.一种制备根据权利要求11中任一权利要求所述的靶向性所掩蔽的干扰素的方法。
18.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求11中任一权利要求所述的靶向性所掩蔽的IFN，(i)其中任选地，所述药物组合物用于在包含治疗癌症的疗法中使用，其中任选地(a)所述癌症包括存在于实体瘤中的癌症，或者(b)所述癌症在造血系统中产生，并且(ii)其中任选地，所述药物组合物进一步包括一或多种抗赘生物剂。
19.一种组合物，其包括图25中所示的序列(SEQ ID NO:41)。
20.一种试剂盒，其包括根据权利要求19所述的组合物。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种“靶向性所掩蔽的ifn”，其包括：
2.根据权利要求1所述的“靶向性所掩蔽的ifn”，其中所述1型干扰素的所述n末端与进一步包括(seq id no:37)中所示的柔性肽接头的所述抗体重链和/或轻链的所述c末端融合。
3.根据权利要求1所述的“靶向性所掩蔽的ifn”，其中所述干扰素掩蔽物附着到进一步包括柔性肽接头的所述1型干扰素的所述c末端。
4.根据权利要求1所述的靶向性所掩蔽的干扰素，其中所述1型干扰素或功能活性突变体在表ii中示出。
5.根据权利要求1所述的靶向性所掩蔽的ifn，其中所述功能活性突变体为yns突变体。
6.根据权利要求1所述的靶向性所掩蔽的干扰素，其中所述抗体与cd138结合。
7.一种制备根据权利要求1中任一权利要求所述的靶向性所掩蔽的干扰素的方法。
8.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求1中任一权利要求所述的靶向性所掩蔽的ifn，(i)其中任选地，所述药物组合物用于在包含治疗癌症的疗法中使用，其中任选地(a)所述癌症包括存在于实体瘤中的癌症，或者(b)所述癌症在造血系统中产生，并且(ii)其中任选地，所述药物组合物进一步包括一或多种抗赘生物剂。
9.一种组合物，其包括图59中所示的序列(seq id no:49)。
10.一种试剂盒，其包括根据权利要求9所述的组合物。
11.一种...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·斯托弗，S·莫里森，A·瓦苏塔萨瓦特，K·特里恩，
申请(专利权)人：纳米医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：
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