口服抗菌组合物制造技术

本发明专利技术涉及医疗、化学和药物行业，特别涉及抗生素制剂。本发明专利技术抗菌组合物包括选自林可胺类、广谱青霉素类、头孢菌素类、四环素类、大环内酯类的抗生素和乳果糖，两者比例为１∶１－１∶１００。乳果糖颗粒的平均大小为１００ｎｍ－２００μｍ。上述组合物可以包埋成固体状态和糖浆剂或混悬剂。应用时，向该组合物中加入药用赋形剂制成口服剂型。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及医疗、化学和药物行业，特别涉及抗生素制剂。
技术介绍
传染病总是给人类健康造成极大威胁。抗菌药物的发现及临床应用是人类抗击传染病史上的重大里程碑。最初由于抗生素治疗传染病效果显著，而被称为“灵丹妙药”。很长一段时间没有人注意到抗生素的副作用。与此同时，由于使用抗生素的疗效显著，所以没有人反对这些副作用。但是，抗生素副作用已成为目前亟待解决的全球化问题。病人因使用抗生素治疗而导致抗生素相关性腹泻和结肠炎是临床医疗上迫切需要解决的问题之一。由于医生们对这个问题缺少一定认识，所以常常将接受抗菌治疗的病人所患的腹泻诊断为“肠道菌群失调症”，而这可能只是潜在病原菌群在肠道定植的一个次要因素。目前认为艰难梭菌(Clostridium difficile)是导致腹泻和结肠炎的最重要病因之一。不过，它们也可能与其它细菌相关，如沙门氏菌(Salmonella spp.)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)A型、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)及可能的假丝酵母真菌(Candida fungi)。像灭滴灵和万古霉素这两种临床疗效类似的药物、以及其他一些疗效稍差的抗生素都是治疗艰难梭菌感染的关键性抗菌药。遗憾地是，目前所使用的针对艰难梭菌病因的用药方案并不能杀灭梭菌孢子以保证肠道健康。这种情况下，病情很可能复发。由于肠道内菌群组成发生异常是使用抗生素导致副作用产生的关键因素，所以推荐使用生物制剂，尤其是非致病性酵母菌(Saccharomyces boulardii)似乎很有发展前景。不过，生物制剂的应用也不能确保疾病不复发。临床实践中，使用的抗生素有不同药物剂型，如丸剂、胶囊剂、注射剂、栓剂、糖浆剂等。常使用能改善药物味感特性的乳糖以及糖基乙醇、纤维素衍生物、淀粉和有机食用酸或盐作传统载体(2003年4月21日公开、专利号2202340C1的俄罗斯联邦专利；1997年7月27日公开、专利号2085190C1的俄罗斯联邦专利；1993年3月30日公开、专利号1805953A3的俄罗斯联邦专利)。目前使用的抗生素口服剂是凝胶组合物形式，该组合物包括聚氧化乙烯和亲水性载体(2004年4月10日公开、专利号2220715C2的俄罗斯联邦专利，A61K 9/22)。该组合物使药物存储稳定，但不能解决抗生素的副作用问题。目前使用的抗菌联合用药称为“有制霉菌素的四环素”，其包含四环素(一种抑菌广谱抗生素药物)和制霉菌素(一种抗真菌药物)(M.D.Mashkovsky，Lekarstvennye sredstva，Moscow，Meditsina，vol.2.，p.255)。抗生素药剂中加入制霉菌素能防止感染念珠菌病，但不能防止抗生素制剂导致的其他副作用产生。
技术实现思路
本专利技术的目的是要开发一种活性高、存储稳定并能防止副作用产生的抗生素药物口服剂。一种全新的抗菌组合物可实现上述目的，该组合物包括选自林可胺类(如克林霉素)、广谱青霉素类(如氨苄青霉素和阿莫西林)、头孢菌素类(如头孢氨苄和头孢克肟)、四环素类(如强力霉素和四环素)、大环内酯类(如红霉素)的抗生素和乳果糖，当乳果糖颗粒的平均大小为100nm-200μm时，两者比例为1∶(1-100)。应用时，向该组合物中加入药用赋形剂制成口服剂型。口服剂型可以是糖浆剂、混悬剂、散剂、丸剂、胶囊剂或颗粒剂。具体实施例方式乳果糖是一种合成的不能吸收的二糖(4-O-β-D-半乳糖基-D-果糖)，它是乳糖的光学异构体。仅在乳汁中发现天然的乳果糖，而且量很少。乳果糖作用显著，首先，它是人体内共生菌群发挥重用功能的强效促进因子，其次它在胃肠内不会被血液吸收(不进行发酵)，而是全部进入受乳杆菌和双歧杆菌制约的部位，在那里90-100％的乳果糖被这两种菌吸收，并产生乳酸和醋酸。与此同时，大肠内反应环境从适宜腐败性菌群生长的碱性变为酸性。所以，尽管乳果糖分子中包括可消化的半乳糖残基和果糖残基，但人体器官并不是获得糖分，而是获得它们的微生物发酵产物，主要包括乳酸、醋酸、丙酸和丁酸。在酸性环境中，腐败性菌群的代谢产物(主要为氨)解离为结肠粘膜不能吸收的离子，从而可防止体内中毒。蛋白质的降解终止导致结肠内pH值降低。1957年F.Petuely发现乳果糖有双叉乳杆菌功效而将其称为“双叉乳杆菌制剂”。作为双歧杆菌和乳酸盐产生菌的理想底物，乳果糖通过增加双歧杆菌和乳杆菌的数量来改变菌群的组成。另外发现作为潜在病原菌检测指标的梭杆菌(Fusobacteria)、梭菌(Clostridium)和类杆菌(Bacteroides)数目极大减少。乳果糖可清除沙门氏菌长期携带者体内的沙门氏菌。大家都知道，很多情况下均衡选择药物和辅助物质—赋形剂的组合有可能改善药物疗效、改变药物动力和药效特性，以及减少药物毒性。不过，这些组合也可能引起反作用。不合理的组合会导致药物疗效降低、扭曲或完全丧失。这主要可能由复杂的构成、吸附或分解现象引起，它们可能突然改变物质的吸收率和吸收程度。抗生素药物除上面提到的固有的副作用外，还存在不稳定的问题。出人意料的是，当前述抗生素与乳果糖按一定比例组合时，如果乳果糖粉末预先碾碎至100nm-200μm大小，则有可能获得稳定的剂型。同时，可防止肠道菌群出现异常，并且/或者使菌群保持正常，从而防止抗生素相关性疾病产生。据说乳果糖的吸附特性会减慢或降低抗生素的功效。但研究表明上述组合物中该物质经证明是高效的。抗生素以及大多数药物不能直接制粒，而需要加入辅剂。同时，湿法制粒技术常引起药物分解及活性降低。乳果糖有可能消除制粒过程中的这一状况。另外，由于乳果糖本身就是很好的赋形剂，所以不需要加入大量辅剂。与抗生素制剂产品有关的另一问题是味感特性不佳。加入乳果糖能改善该组合物的味道。抗生素按通常可接受的药效剂量构成组合物的一部分。根据需要，可加入不同的赋形剂，如芳香剂、调味剂、着色剂、药用有机酸、淀粉及其衍生物、PVP、微晶纤维素或纤维素衍生物、甘露醇、硬脂酸盐、滑石粉等。通过以下实施例来阐述本专利技术的可实施性。实施例1糖浆剂头孢氨苄1.5g乳果糖 30g乳糖10g半乳糖 30g柠檬酸 1g草莓味芳香剂1g加水至 100ml实施例2丸剂0.5g氨苄青霉素 50mg乳果糖(100μm) 250mg·微晶纤维素95mg·淀粉 100mg·硬脂酸镁 5mg实施例3膜衣丸剂核心·四环素100mg·乳果糖(200μm)100mg·淀粉 44mg·滑石粉2mg·硬脂酸镁 4mg 膜衣包括6.5∶1∶1的氧丙基甲基纤维素(oxypropylmethylcellulose)、PEG6000和二氧化钛。实施例4内含粉末的胶囊剂·克林霉素150mg·乳果糖(100nm) 450mg实施例5口服混悬剂·苯氧甲基青霉素钠盐 1.2g·乳果糖(200μm) 3.6g·加水至 100ml实施例6胶囊剂·新青霉素二钠盐 250mg·乳果糖(100μm) 250mg实施例7袋装颗粒剂·头孢克洛125mg·乳果糖(100μm) 12.5g实施例8丸剂·红霉素 100mg·淀粉37.5mg·微晶纤维素 10mg·乳果糖(100μm) 1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口服抗菌组合物，其特征在于包含选自广谱青霉素类、头孢菌素类、四环素类、林可胺类、大环内酯类的抗生素药物和乳果糖，两者活性成分比例为１∶１－１∶１００，乳果糖颗粒的平均大小为１００ｎｍ－２００μｍ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：NA基谢廖夫，DS奇切林，
申请(专利权)人：NA基谢廖夫，
类型：发明
国别省市：RU[俄罗斯]