【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制剂，特别是涉及一种替米沙坦/氨氯地平双层片及其制备方法。
技术介绍
1、替米沙坦的化学名为4′-[4-甲基-6-(1-甲基-1h-苯并咪唑-2-基)-2-丙基-1h-苯并咪唑-1-基甲基]联苯基-2-羧酸，为白色或类白色结晶性粉末；在三氯甲烷中溶解，在二氯甲烷或n，n-二甲基甲酰胺中略溶，在甲醇中微溶，在乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶；在1mol/l氢氧化钠溶液中易溶，在0.1mol/l盐酸溶液中极微溶解。苯磺酸氨氯地平的化学名为(±)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-乙酯-5-甲酯苯磺酸盐，在甲醇或n，n-二甲基甲酰胺中易溶，在乙醇中略溶，在水或丙酮中微溶；容易被氧化，在高温、光照和氧化剂存在条件下容易降解。
2、替米沙坦为血管紧张素ⅱ受体拮抗剂，能使与at1受体具有高度亲合力的血管紧张素ii从结合部位上解离，可升高血管紧张素ii水平，降低醛固酮水平，它不抑制人类血浆肾素活性或阻断离子通道。氨氯地平可选择性阻断血管平滑肌细胞膜的l型钙通道，抑制钙离子内流，导致血管舒张，血压下降。替米沙坦/氨氯地平双层片中含有的两种不同降压机制的药物同时起到协同作用，通过降低外周阻力来降低血压，同时合用后还可以降低临床的不良反应。
3、但是，替米沙坦在潮湿环境中容易吸潮，引湿性很强，而苯磺酸氨氯地平吸潮后很不稳定，因此当替米沙坦/氨氯地平双层片中的氨氯地平混入替米沙坦颗粒中会降低其稳定性；并且当氨氯地平与替米沙坦中的碱性物质接触时，氨氯地
4、为了解决替米沙坦/氨氯地平双层片中有关物质含量过高的问题，现有技术一般从三个方面入手：一是在制备过程中采取避光及防潮处理，但此法在工业化大生产时不容易操作；二是从处方入手：在处方中加入抗氧化剂；三是从工艺入手：采取两种原料药分别进行微丸包衣，在实验室中勉强能够适用，但在大生产工艺转换过程中，由于流化床设备的容积有限，一批中试放大很难在流化床设备上一次完成，需要多次包衣后才能完成一批产品，由于流化床包衣需要控制的功能参数比较多，导致每次制备的颗粒重现性很差，造成生产车间的批间重现性比较差，导致很难进行大生产工业化工艺转换。因此，急需开发新的方法以解决替米沙坦/氨氯地平双层片的杂质含量过高的问题。
技术实现思路
1、基于此，本专利技术的目的在于提供一种含量高、有关物质低的替米沙坦/氨氯地平双层片。
2、为达到上述目的，本专利技术包括如下技术方案。
3、一种替米沙坦/氨氯地平双层片，由替米沙坦层和氨氯地平层组成；
4、所述替米沙坦层由替米沙坦包覆物、结晶抑制剂、矫味剂、崩解剂和润滑剂制备而成；
5、所述氨氯地平层由苯磺酸氨氯地平、填充剂、崩解剂、润滑剂和着色剂制备而成；
6、所述替米沙坦包覆物由替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺和多库酯钠制备得到，所述替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺和多库酯钠的质量比为1：0.08-0.12：0.28-0.32：0.3-0.5。
7、在其中一些实施例中，所述替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺和多库酯钠的质量比为1：0.08-0.12：0.28-0.32：0.38-0.42。
8、在其中一些实施例中，所述替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺和多库酯钠的质量比为1：0.1：0.3：0.4。
9、在其中一些实施例中，所述替米沙坦包覆物的制备方法包括如下步骤：将所述多库酯钠加热熔化，再将所述替米沙坦、氢氧化钠和葡甲胺加入熔化后的多库酯钠中，搅拌均匀，再将所得混合物加入同向双螺杆挤出机内进行热熔挤出，即得所述替米沙坦包覆物。
10、在其中一些实施例中，所述热熔挤出的工艺参数包括：熔融温度为45℃-50℃，冷却温度为18℃-30℃，螺杆转速为350rpm-550rpm。
11、在其中一些实施例中，所述整粒的筛网孔径为1.0mm-1.4mm。
12、在其中一些实施例中，所述替米沙坦层由如下重量百分比的原辅料制备而成：
13、
14、在其中一些实施例中，所述替米沙坦层由如下重量百分比的原辅料制备而成：
15、
16、在其中一些实施例中，所述氨氯地平层由如下重量百分比的原辅料制备而成：
17、
18、
19、在其中一些实施例中，所述氨氯地平层由如下重量百分比的原辅料制备而成：
20、
21、在其中一些实施例中，所述替米沙坦层和氨氯地平层的质量比为1.7-1.9：1。
22、在其中一些实施例中，所述替米沙坦层和氨氯地平层的质量比为1.8：1。
23、在其中一些实施例中，所述替米沙坦层中的结晶抑制剂为聚维酮k15。
24、在其中一些实施例中，所述替米沙坦层中的矫味剂为山梨醇。
25、在其中一些实施例中，所述替米沙坦层中的崩解剂为波拉克林钾和/或交联聚维酮。
26、在其中一些实施例中，所述替米沙坦层中的润滑剂为硬脂酸镁和/或滑石粉。
27、在其中一些实施例中，所述氨氯地平层中的填充剂为山梨醇和/或微晶纤维素。
28、在其中一些实施例中，所述氨氯地平层中的崩解剂为波拉克林钾和/或交联聚维酮。
29、在其中一些实施例中，所述氨氯地平层中的润滑剂为硬脂酸镁和/或滑石粉。
30、在其中一些实施例中，所述氨氯地平层中的着色剂为黄氧化铁和/或黑氧化铁。
31、本专利技术还提供了上述的替米沙坦/氨氯地平双层片的制备方法，包括如下技术方案。
32、一种上述的替米沙坦/氨氯地平双层片的制备方法，包括如下步骤：
33、将所述矫味剂、结晶抑制剂、崩解剂和替米沙坦包覆物混合均匀，再加入所述润滑剂混合均匀，得替米沙坦颗粒；
34、将所述苯磺酸氨氯地平、填充剂、崩解剂、润滑剂和着色剂混合均匀，得苯磺酸氨氯地平混合粉末；
35、将所述替米沙坦颗粒和所述苯磺酸氨氯地平混合粉末用双层压片机压片，即得所述替米沙坦/氨氯地平双层片。
36、与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
37、本专利技术以多库酯钠为分散剂和稳定剂，采用熔融挤出技术，制得替米沙坦包覆物；再将该替米沙坦包覆物与矫味剂、结晶抑制剂、崩解剂和润滑剂制备成替米沙坦颗粒；然后把替米沙坦颗粒和由苯磺酸氨氯地平、填充剂、崩解剂、润滑剂和着色剂组成的混合粉末加入双层压片机中进行压片得到替米沙坦/氨氯地平双层片。本专利技术制备的替米沙坦/氨氯地平双层片能够大大提高氨氯地平的稳定性，不仅使所制备双层片的替米沙坦和氨氯地平的含量明显提升，有关物质的含量明显下降；而且可以有效提高氨氯地平的含量均匀度；并且其各方面性质均符合药典的要求，经加速稳定性试验研究，其性状、含量、含量均匀度和有关物物质均符合标准，并且明显优于原研制剂。本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种替米沙坦/氨氯地平双层片，其特征在于，由替米沙坦层和氨氯地平层组成；
2.根据权利要求1所述的替米沙坦/氨氯地平双层片，其特征在于，所述替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺和多库酯钠的质量比为1：0.08-0.12：0.28-0.32：0.38-0.42。
3.根据权利要求1所述的替米沙坦/氨氯地平双层片，其特征在于，所述替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺和多库酯钠的质量比为1：0.1：0.3：0.4。
4.根据权利要求1所述的替米沙坦/氨氯地平双层片，其特征在于，所述替米沙坦包覆物的制备方法包括如下步骤：将所述多库酯钠加热熔化，再将所述替米沙坦、氢氧化钠和葡甲胺加入熔化后的多库酯钠中，搅拌均匀，再将所得混合物加入同向双螺杆挤出机内进行热熔挤出，即得所述替米沙坦包覆物。
5.根据权利要求4所述的替米沙坦/氨氯地平双层片，其特征在于，所述热熔挤出的工艺参数包括：熔融温度为45℃-50℃，冷却温度为18℃-30℃，螺杆转速为350rpm-550rpm；和/或，
6.根据权利要求1-5任一项所述的替米沙坦/氨氯地平双层片，其特征在于，所
7.根据权利要求6所述的替米沙坦/氨氯地平双层片，其特征在于，所述替米沙坦层由如下重量百分比的原辅料制备而成：
8.根据权利要求1-5任一项所述的替米沙坦/氨氯地平双层片，其特征在于，所述替米沙坦层和氨氯地平层的质量比为1.7-1.9：1。
9.根据权利要求1-5任一项所述的替米沙坦/氨氯地平双层片，其特征在于，
10.一种权利要求1-9任一项所述的替米沙坦/氨氯地平双层片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
...【技术特征摘要】
1.一种替米沙坦/氨氯地平双层片，其特征在于，由替米沙坦层和氨氯地平层组成；
2.根据权利要求1所述的替米沙坦/氨氯地平双层片，其特征在于，所述替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺和多库酯钠的质量比为1：0.08-0.12：0.28-0.32：0.38-0.42。
3.根据权利要求1所述的替米沙坦/氨氯地平双层片，其特征在于，所述替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺和多库酯钠的质量比为1：0.1：0.3：0.4。
4.根据权利要求1所述的替米沙坦/氨氯地平双层片，其特征在于，所述替米沙坦包覆物的制备方法包括如下步骤：将所述多库酯钠加热熔化，再将所述替米沙坦、氢氧化钠和葡甲胺加入熔化后的多库酯钠中，搅拌均匀，再将所得混合物加入同向双螺杆挤出机内进行热熔挤出，即得所述替米沙坦包覆物。
5.根据权利要求4所述的替米沙坦/...
【专利技术属性】
技术研发人员：王超志，陈航平，王亚龙，张帅，李峰，杨蓓蓓，谢红岩，彭作鹏，聂金媛，罗扬柱，
申请(专利权)人：广州新济药业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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