【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、四种人骨形态发生蛋白(bmp)受体之一(acvr1/alk2)的激酶结构域内的单个突变(r206h)已与次级(异位)骨形成的严重病症相关联。由于所述突变，所有呈现典型进行性骨化性纤维发育不良(fop)特征的儿童最终均出现次级异位骨骼，并且他们的动作受次级异位骨骼阻碍。所述病症长期以来与软组织(骨骼肌、肌腱、韧带、筋膜)中的bmp信号传导失调相关，所述软组织经由软骨内过程转化为异位骨的带状、片状和板状。除了与典型形式的fop相关的常见r206h突变之外，还已在acvr1/alk2中鉴别出其它失调突变，导致非典型和变异形式的fop。此外，已显示基于抑制alk2的能力有效调节bmp信号传导的化合物还抑制来自多个信号传导途径的激酶。
2、因此，仍需要抑制alk2激酶的其它化合物，其将适用于各种重要的治疗应用。
技术实现思路
1、在某些方面，本专利技术提供一种式(i)或式(ii)化合物：
2、
3、或其药学上可接受的盐；
4、其中：
5、a为任选地经取代的稠合芳香环、杂芳香环、环烷基环、环烯基环、杂环烷基环或杂环烯基环；
6、w为c或n；
7、ra表示h或烷基；
8、r1表示亚杂芳基；
9、r1a表示h或任选地经取代的-c(o)烷基、-c(o)芳基、-c(o)杂芳基、-c(o)o(烷基)、-c(o)(杂环基)、-c(o)nrxry、烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基或
10、j表示任选地经取代的烷基、烯基、卤烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基或杂环烯基；
11、此外其中当j为杂环烷基或杂环烯基时，j中与所述化合物的其余部分的连接点为碳原子；并且
12、rx和ry各自独立地表示h、烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基或羟烷基。
13、在其它实施例中，本专利技术提供一种由式(iii)或式(iv)表示的化合物：
14、
15、或其药学上可接受的盐；
16、其中：
17、a为任选地经取代的稠合芳香环、杂芳香环、环烷基环、环烯基环、杂环烷基环或杂环烯基环；
18、a1为ch或n；
19、ra表示h或烷基；
20、r1表示亚杂芳基；
21、r1a表示h或任选地经取代的-c(o)烷基、-c(o)芳基、-c(o)杂芳基、-c(o)o(烷基)、-c(o)(杂环基)、-c(o)nrxry、烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
22、j表示任选地经取代的烷基、烯基、卤烷基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基或杂环烯基；并且
23、rx和ry各自独立地表示h、烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基或羟烷基。
24、在某些方面，本专利技术提供一种药物组合物，其包含本专利技术化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
25、在某些方面，本专利技术提供抑制alk2激酶的方法，其包含向有需要的个体施用有效量的本专利技术化合物或其药学上可接受的盐。
26、本专利技术还提供治疗进行性骨化性纤维发育不良的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的本专利技术化合物或其药学上可接受的盐。
27、在其它方面，本专利技术提供治疗癌症的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的本专利技术化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，癌症为神经胶质瘤，如弥漫型内因性脑桥神经胶质瘤。
28、在其它方面，本专利技术提供一种治疗与高铁调素(hepcidin)相关的贫血、铁难治性缺铁性贫血(irida)、慢性疾病的贫血、癌因性贫血、化学疗法相关的贫血、发炎性贫血或产生铁调素的腺瘤的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的本专利技术化合物或其药学上可接受的盐。
29、在其它方面，本专利技术提供一种治疗脊椎关节炎(spa)的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的本专利技术化合物或其药学上可接受的盐。
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1.一种化合物，其由式(I)或式(II)表示：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(Ia)或式(IIa)表示：
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物由式(Ib)或(IIb)表示：
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物由式(Ic)或(IIc)表示：
5.根据权利要求4所述的化合物，其中Y为N；并且Z为NH。
6.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物由式(Id)或(IId)表示：
7.根据权利要求6所述的化合物，其中X和Z中的一个选自由O、NH和S组成的群组；并且X和Z中的另一个为CH。
8.根据权利要求6或7所述的化合物，其中X选自由O、NH和S组成的群组。
9.根据权利要求6或7所述的化合物，其中Z选自由O、NH和S组成的群组。
10.根据权利要求6所述的化合物，其中X和Z中的一个为NH；并且X和Z中的另一个为CH。
11.根据权利要求6所述的化合物，其中X和Z中的一个为O；并且X和Z中的另一个为CH。
12
13.根据权利要求6所述的化合物，其中X和Z中的每一个选自由O、N、NH和S组成的群组。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中X和Z中的一个为N；并且X和Z中的另一个为NH。
15.根据权利要求13所述的化合物，其中X和Z中的一个为S；并且X和Z中的另一个为N。
16.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物由式(Ie)或(IIe)表示：
17.根据权利要求16所述的化合物，其中X、Y和Z中的每一个为CH2。
18.根据权利要求16所述的化合物，其中X、Y和Z中的一个为O。
19.根据权利要求2到18中任一项所述的化合物，其中n为0或1。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(If)或式(IIf)表示：
21.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物由式(Ig)或(IIg)表示：
22.根据权利要求21所述的化合物，其中Q为N；并且V为CH。
23.根据权利要求21所述的化合物，其中Q为CH；并且V为N。
24.根据权利要求21所述的化合物，其中所述化合物由式(Ih)或(IIh)表示：
25.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物由式(Ij)或(IIj)表示：
26.根据权利要求25所述的化合物，其中所述化合物由式(Ik)或(IIk)表示：
27.根据权利要求25所述的化合物，其中T为NH；并且U为CH2。
28.根据权利要求25所述的化合物，其中T为CH2；并且U为NH。
29.根据权利要求20到28中任一项所述的化合物，其中m为0或1。
30.根据权利要求1到29中任一项所述的化合物，其中R4(如果存在)为卤基、-C(O)O(烷基)或选自由以下组成的群组：任选地经取代的烷基、烷氧基、芳基、杂环烷基、环烷基和(环烷基)烷基。
31.根据权利要求1到30中任一项所述的化合物，其中R4(如果存在)为任选地经取代的烷基、环烷基或烷氧基。
32.根据权利要求1到31中任一项所述的化合物，其中Ra为H。
33.根据权利要求1到32中任一项所述的化合物，其中R1为含氮亚杂芳基。
34.根据权利要求1到33中任一项所述的化合物，其中R1为5元含氮亚杂芳基。
35.根据权利要求1到34中任一项所述的化合物，其中R1为亚咪唑基(imidazolene)。
36.根据权利要求1到35中任一项所述的化合物，其中-R1-R1a表示
37.根据权利要求1到36中任一项所述的化合物，其中R1a为任选地经取代的苯基。
38.根据权利要求1到36中任一项所述的化合物，其中R1a为经一次或多次出现的烷氧基取代的苯基。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中R1a为3,4,5-三甲氧基苯基。
40.根据权利要求1到39中任一项所述的化合物，其中J表示任选地经取代的烷基、烯基、环烷基或(环烷基)烷基。
41.根据权利要求1到40中任一项所述的化合物，其中J表示任选地经取代的分支链烷基或烯基。
42.根据权利要求1到41中任一项所述的化合物，其中J表示异丙基或异丙烯基。
43.根据权利要求1到40中任一...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种化合物，其由式(i)或式(ii)表示：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(ia)或式(iia)表示：
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物由式(ib)或(iib)表示：
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物由式(ic)或(iic)表示：
5.根据权利要求4所述的化合物，其中y为n；并且z为nh。
6.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物由式(id)或(iid)表示：
7.根据权利要求6所述的化合物，其中x和z中的一个选自由o、nh和s组成的群组；并且x和z中的另一个为ch。
8.根据权利要求6或7所述的化合物，其中x选自由o、nh和s组成的群组。
9.根据权利要求6或7所述的化合物，其中z选自由o、nh和s组成的群组。
10.根据权利要求6所述的化合物，其中x和z中的一个为nh；并且x和z中的另一个为ch。
11.根据权利要求6所述的化合物，其中x和z中的一个为o；并且x和z中的另一个为ch。
12.根据权利要求6所述的化合物，其中x和z中的一个为s；并且x和z中的另一个为ch。
13.根据权利要求6所述的化合物，其中x和z中的每一个选自由o、n、nh和s组成的群组。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中x和z中的一个为n；并且x和z中的另一个为nh。
15.根据权利要求13所述的化合物，其中x和z中的一个为s；并且x和z中的另一个为n。
16.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物由式(ie)或(iie)表示：
17.根据权利要求16所述的化合物，其中x、y和z中的每一个为ch2。
18.根据权利要求16所述的化合物，其中x、y和z中的一个为o。
19.根据权利要求2到18中任一项所述的化合物，其中n为0或1。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(if)或式(iif)表示：
21.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物由式(ig)或(iig)表示：
22.根据权利要求21所述的化合物，其中q为n；并且v为ch。
23.根据权利要求21所述的化合物，其中q为ch；并且v为n。
24.根据权利要求21所述的化合物，其中所述化合物由式(ih)或(iih)表示：
25.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物由式(ij)或(iij)表示：
26.根据权利要求25所述的化合物，其中所述化合物由式(ik)或(iik)表示：
27.根据权利要求25所述的化合物，其中t为nh；并且u为ch2。
28.根据权利要求25所述的化合物，其中t为ch2；并且u为nh。
29.根据权利要求20到28中任一项所述的化合物，其中m为0或1。
30.根据权利要求1到29中任一项所述的化合物，其中r4(如果存在)为卤基、-c(o)o(烷基)或选自由以下组成的群组：任选地经取代的烷基、烷氧基、芳基、杂环烷基、环烷基和(环烷基)烷基。
31.根据权利要求1到30中任一项所述的化合物，其中r4(如果存在)为任选地经取代的烷基、环烷基或烷氧基。
32.根据权利要求1到31中任一项所述的化合物，其中ra为h。
33.根据权利要求1到32中任一项所述的化合物，其中r1为含氮亚杂芳基。
34.根据权利要求1到33中任一项所述的化合物，其中r1为5元含氮亚杂芳基。
35.根据权利要求1到34中任一项所述的化合物，其中r1为亚咪唑基(imidazolene)。
36.根据权利要求1到35中任一项所述的化合物，其中-r1-r1a表示
37.根据权利要求1到36中任一项所述的化合物，其中r1a为任选地经取代的苯基。
38.根据权利要求1到36中任一项所述的化合物，其中r1a为经一次或多次出现的烷氧基取代的苯基。
39.根据权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·L·科蒂安，Y·S·巴布，张维河，吕魏，吕鹏程，A·E·斯波尔丁，K·拉曼，
申请(专利权)人：生物水晶制药公司，
类型：发明
国别省市：
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