【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制剂，具体涉及一种掩味微球及其制备工艺和应用。
技术介绍
1、富马酸伏诺拉生是新型的可逆性质子泵抑制剂(rppis)，是钾离子竞争性酸阻滞剂(p-cab)，其临床作用机制为其水解离产生的h+，通过胃壁细胞内分泌小管膜上的h+/k+-atp酶的作用，主动转运进入胃小管腔，从而持续阻断新合成的h+/k+-atp酶，进而产生持久的抑酸作用。富马酸伏诺拉生主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性食管炎的治疗以及幽门螺杆菌的根除治疗。
2、同时，富马酸伏诺拉生本身具有强烈的苦味，患者依从性较差，临床应用受到了限制。除此之外，其他同样具有较强苦味的药物临床应用也受到了限制。
3、目前的口服药物掩味技术有微丸包衣技术、大孔树脂吸附技术、矫味技术和微球技术等，比如(1)中国专利申请cn112353802a公开了药物api富马酸伏诺拉生与酸性阳离子交换树脂通过静态交换法制备得到富马酸伏诺拉生掩味组合物；(2)中国专利申请cn102512389a和cn1592622a采用尤特奇树脂对含药颗粒进行流化床包衣而制成微丸；(3)中国专利申请cn101822646a利用加入矫味剂来实现掩盖药物的苦味；(4)中国专利申请cn102958515a利用相分离法，用有机溶剂环己烷溶解乙基纤维素，加入相诱导剂聚乙烯等制备微球；(5)中国专利申请cn101836965a采用尤特奇作为载体材料，利用溶剂蒸发法形成了固体分散体制备药物包合微球；(6)中国专利申请cn101065116a公开了plga聚合物为载体，通过相分离法制备多肽微
4、微丸包衣技术，缺点是操作复杂，微丸粒径在300-1200微米，制备成干混悬剂型服用时口感差(有较强的沙砾感)；由于微丸包封是表面包封(即用包衣液在api微丸表面喷雾、干燥而形成包衣微丸，进而达到包封效果)，体外环境配制混悬液时(ph 6.8)的api释放度在0.5-2％之间或更高，若针对api极苦的药物制备口服混悬液时掩味效果不好。因此，对富马酸伏诺拉生的掩味效果较差。
5、大孔树脂吸附技术，大孔树脂具有吸附作用，由于树脂吸附率较低，一般在5-20％，树脂占比在80％以上，因此服用药物时服用树脂占比较高，易产生副作用；同时产品外观不是完整球型，产品流动性不好。
6、矫味技术，通过添加矫味剂等辅料进行掩味，添加辅料是通过干扰味蕾来减轻苦味，方法最简单，成本低，但作用有限，对极苦和水溶性好的药物效果不佳，因此，对富马酸伏诺拉生的掩味效果较差。
7、微球(microrspheres)，即指粒径在微米级别的球体。药物递送领域的载药微球，则指将药物溶解或分散于聚合物材料中所形成的微小球体或类球体，粒径一般在1～250μm范围内。微球的载药原理是通过物理手段将药物包埋或者吸附在聚合物表面或内部。微球可根据其结构分为成孔性微球、双层微球和磁性微球，微球技术用于制药领域主要用于注射剂和口服制剂。目前的微球制备技术有乳化挥发法、相分离法、喷雾干燥法、热熔挤出法等。
8、乳化挥发法的基本原理，是在高速搅拌的条件下把溶解药物和聚合物的有机溶剂加入到含有表面活性剂的连续相(水相)溶液中，形成乳化溶液，利用物理条件(真空、搅拌或膜蒸发等)等方法挥发掉乳剂中的有机溶剂，随着在连续相中溶解度较高或挥发性更好的溶剂较快扩散除去，使得乳滴外部聚合物析出、固化、沉积形成薄膜，而当有机溶剂进一步扩散挥发，内部聚合物随之固化，由内向外收缩，于中心处形成空腔，使微球固化。乳化挥发法通常适合水溶性差的药物制备微球，产品中残留有机溶剂去除困难，微球的包封率较低，在20-80％之间。
9、相分离法制备微球的原理，其实质是萃取技术，是在搅拌下向聚合物-药物-溶剂体系中加入第三组分，通常为有机非溶剂，聚合物的溶解度随着第三组分的加入而降低，使两相在某个特定的点发生凝聚，使溶剂与聚合物发生相分离，形成非常软的载药液滴，再将该系统转移到另一种有机非溶剂中，使微球固化得到最终的微球。相分离法适合水溶性强的药物，操作步骤复杂，工艺重现性差，不利于工业化生产；有机溶剂种类多、用量大、单耗高，微球产品容易出现残留溶剂偏高；微球包封率较低，通常在20-80％左右。
10、喷雾干燥法制备微球原理，是将液体原、辅料喷雾到热干燥介质中，使原辅料在喷雾干燥设备中转变成干粉的一种方法。喷雾干燥法适用于热敏性强的药物，需要固定的干燥设备，能耗较高，微球外观球形不完整，球体表面呈不规则颗粒状。
11、热熔挤出法微球原理，把处方量的药物和辅料进行混合、加热熔融，然后通过筛板挤出后迅速冷却制备成条状固体，再粉碎制成微球产品。热熔挤出法适合于耐热性强的药物，微球产品外观圆整度不佳，有部分仍然体现柱状颗粒形状，流动性不佳，微球产品粒度较大，在200-1000微米。
12、因此，如何开发一种掩味效果好、包封率高、适应性广(水溶性和脂溶性药物均可)、粒径小、产品圆整度高、流动性高、残留溶剂含量低的微球制备工艺是亟需解决的问题。
13、另外，幽门螺杆菌(hp)是一种螺旋状、革兰阴性、微需氧性细菌。幽门螺杆菌感染是慢性胃炎、消化性溃疡及胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤的最主要病因，是胃癌发生的重要诱因之一，人群对hp普通易感。近年来克拉霉素、甲硝唑等耐药率逐年提高，传统ppi三联和四联诊疗方案在临床失败率在不断增高，因此，抗hp感染的根除和耐药问题也亟需解决。目前还未出现基于p-cab抑制剂(如富马酸伏诺拉生)的抗hp感染复方制剂产品。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是克服现有技术的不足而提供一种掩味效果好、适应性广(水溶性和脂溶性药物均可)的掩味微球及其制备工艺，以及一种抗hp感染效果显著的包括富马酸伏诺拉生掩味微球的组合物。
2、本专利技术通过优化制备工艺，制备得到的掩味微球收率和包封率高、粒径小、产品圆整度高、流动性高、残留溶剂含量低，综合性能优异。
3、本专利技术是通过以下技术方案予以实现的：
4、一种掩味微球，按照重量份数计，包括如下组分：药物成分1.5-21.2份，药物载体35-110份，碱化剂0-30份和增塑剂0-8份。
5、优选地，所述的掩味微球，按照重量份数计，包括如下组分：药物成分5-10份，药物载体50-90份，碱化剂0-8份和增塑剂2-8份。
6、更优选地，所述的掩味微球，按照重量份数计，包括如下组分：药物成分5-10份，药物载体50-90份，碱化剂2-8份和增塑剂2-8份。
7、优选地，所述的掩味微球还包括遮光剂和助剂中的至少一种。所述助剂用于增加微球密度和微球的流动性、提高微球药物成分的稳定性等。
8、更优选地，所述遮光剂包括氧化锌和二氧化钛中的至少一种，进一步优选二氧化钛。
9、更优选地，所述助剂包括富马酸、琥珀酸、二丁基羟基甲苯、硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉和聚维酮中的至少一种，进一步优选富马酸、琥珀酸、二丁基羟基甲苯、二氧化硅和滑石粉中的至少一本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种掩味微球，其特征在于，按照重量份数计，包括如下组分：药物成分1.5-21.2份，药物载体35-110份，碱化剂0-30份和增塑剂0-8份。
2.根据权利要求1所述的掩味微球，其特征在于，按照重量份数计，包括如下组分：药物成分5-10份，药物载体50-90份，碱化剂0-8份和增塑剂2-8份。
3.根据权利要求1所述的掩味微球，其特征在于，所述掩味微球还包括遮光剂和助剂中的至少一种，所述遮光剂包括氧化锌和二氧化钛中的至少一种，所述助剂包括富马酸、琥珀酸、二丁基羟基甲苯、硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉和聚维酮中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的掩味微球，其特征在于，所述药物载体包括载体A和载体B，所述载体A为pH值依赖型载体或非pH值依赖型载体，所述载体B为骨架型载体，其中载体A用量为5-40份，载体B用量为30-70份。
5.根据权利要求4所述的掩味微球，其特征在于，所述载体A用量为10-30份；所述载体B用量为30-60份。
6.根据权利要求4所述的掩味微球，其特征在于，所述载体A包括聚丙烯酸树脂、甲基丙烯酸甲酯-
7.根据权利要求6所述的掩味微球，其特征在于，所述聚丙烯酸树脂包括EudragitEPO、Eudragit E100、Eudragit RLPO、Eudragit RL100、Eudragit RSPO和Eudragit RS100中的至少一种，所述甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸二乙胺基乙酯共聚物为KollicoatSmartseal 30D100P，所述乙基纤维素包括N7、N10、N22和N50中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的掩味微球，其特征在于，所述pH值依赖型载体包括EudragitEPO和Eudragit E100中的至少一种；所述非pH值依赖型载体包括Eudragit RLPO和Eudragit RSPO中的至少一种，优选为Eudragit RLPO和Eudragit RSPO的混合物，两者质量比1:1-8:1；所述骨架型载体包括N7和N10中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的掩味微球，其特征在于，所述碱化剂包括碳酸钠、碳酸氢钠、氧化镁、葡甲胺和氨丁三醇中的至少一种；所述增塑剂包括邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三丁酯、聚乙二醇6000和枸橼酸三乙酯中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的掩味微球，其特征在于，所述碱化剂包括碳酸氢钠和氧化镁中的至少一种；所述增塑剂为枸橼酸三乙酯。
11.根据权利要求1所述的掩味微球，其特征在于，所述药物成分为有苦味或异味的化合物，优选为生物碱类化合物，更优选为有机胺类生物碱和含氮杂环类生物碱中的至少一种，进一步优选包括伏诺拉生、伏诺拉生的可药用盐、盐酸小檗碱、枸橼酸西地那非、阿奇霉素、头孢呋辛酯、盐酸伐地那非、盐酸二甲双胍、盐酸帕罗西汀、盐酸西格列汀、盐酸舍曲林、溴吡斯的明、盐酸利多卡因、法莫替丁、布洛芬、盐酸曲马多、大蒜素、苯磺酸贝他斯汀、对乙酰氨基酚、秋水仙碱、消旋卡多曲、盐酸氟西汀、氟氯西林钠、拉考沙胺、克拉霉素、盐酸多奈哌齐、利伐沙班、利奈唑胺、头孢卡品酯、头孢他美酯、美罗培南、莫西沙星、马来酸氟伏沙明、瑞巴派特、头孢特仑新戊酯、维拉帕米、喹硫平、氨磺必利、舒必利、美托洛尔、普伐他汀、阿托莫西汀、依地普仑、盐酸替利定、昂丹司琼、氢溴酸伏硫西汀、多潘立酮、佐匹克隆、罗沙替丁、洛哌丁胺、苯海拉明、依匹斯汀、米拉贝隆、索利那新、厄贝沙坦、氢溴酸沃替西汀、替格瑞洛、卡托普利、盐酸考来维仑、雷沙吉兰、乙磺酸尼达尼布、马来酸依那普利、阿普斯特、吡罗昔康、氟他胺、酒石酸伐尼克兰、帕唑帕尼、普拉克索、瑞派替尼、盐酸坦索罗辛、利培酮、利格列汀、替格列汀、达比加群酯、奥维昔巴特、米卡芬净、阿瑞匹坦、罗氟司特、头孢丙烯、头孢泊肟酯和盐酸特纳帕诺中的至少一种；
12.根据权利要求3所述的掩味微球，其特征在于，当所述药物成分为富马酸伏诺拉生时，所述助剂包括富马酸、琥珀酸和二丁基羟基甲苯中的至少一种，所述富马酸的加入量占所述掩味微球各组分总质量的0.08-12.42％，所述琥珀酸的加入量占所述掩味微球各组分总质量的0.08-2％，所述二丁基羟基甲苯的加入量占所述掩味微球各组分总质量的0.08-1％。
13.根据权利要求12所述的掩味微球，其特征在于，所述富马酸的加入量占所述掩味微球各组分总质量的0....
【技术特征摘要】
1.一种掩味微球，其特征在于，按照重量份数计，包括如下组分：药物成分1.5-21.2份，药物载体35-110份，碱化剂0-30份和增塑剂0-8份。
2.根据权利要求1所述的掩味微球，其特征在于，按照重量份数计，包括如下组分：药物成分5-10份，药物载体50-90份，碱化剂0-8份和增塑剂2-8份。
3.根据权利要求1所述的掩味微球，其特征在于，所述掩味微球还包括遮光剂和助剂中的至少一种，所述遮光剂包括氧化锌和二氧化钛中的至少一种，所述助剂包括富马酸、琥珀酸、二丁基羟基甲苯、硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉和聚维酮中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的掩味微球，其特征在于，所述药物载体包括载体a和载体b，所述载体a为ph值依赖型载体或非ph值依赖型载体，所述载体b为骨架型载体，其中载体a用量为5-40份，载体b用量为30-70份。
5.根据权利要求4所述的掩味微球，其特征在于，所述载体a用量为10-30份；所述载体b用量为30-60份。
6.根据权利要求4所述的掩味微球，其特征在于，所述载体a包括聚丙烯酸树脂、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸二乙胺基乙酯共聚物和聚乙烯醇缩醛二乙氨基醋酸酯中的至少一种；所述骨架型载体包括乙基纤维素、微晶纤维素、羧甲纤维素钠、纤维素乙酸酯、聚乙烯基乙酸酯、甲基丙烯甲酸铵共聚物a型、甲基丙烯甲酸铵共聚物b型、交联聚维酮和麦芽糊精中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的掩味微球，其特征在于，所述聚丙烯酸树脂包括eudragitepo、eudragit e100、eudragit rlpo、eudragit rl100、eudragit rspo和eudragit rs100中的至少一种，所述甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸二乙胺基乙酯共聚物为kollicoatsmartseal 30d100p，所述乙基纤维素包括n7、n10、n22和n50中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的掩味微球，其特征在于，所述ph值依赖型载体包括eudragitepo和eudragit e100中的至少一种；所述非ph值依赖型载体包括eudragit rlpo和eudragit rspo中的至少一种，优选为eudragit rlpo和eudragit rspo的混合物，两者质量比1:1-8:1；所述骨架型载体包括n7和n10中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的掩味微球，其特征在于，所述碱化剂包括碳酸钠、碳酸氢钠、氧化镁、葡甲胺和氨丁三醇中的至少一种；所述增塑剂包括邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三丁酯、聚乙二醇6000和枸橼酸三乙酯中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的掩味微球，其特征在于，所述碱化剂包括碳酸氢钠和氧化镁中的至少一种；所述增塑剂为枸橼酸三乙酯。
11.根据权利要求1所述的掩味微球，其特征在于，所述药物成分为有苦味或异味的化合物，优选为生物碱类化合物，更优选为有机胺类生物碱和含氮杂环类生物碱中的至少一种，进一步优选包括伏诺拉生、伏诺拉生的可药用盐、盐酸小檗碱、枸橼酸西地那非、阿奇霉素、头孢呋辛酯、盐酸伐地那非、盐酸二甲双胍、盐酸帕罗西汀、盐酸西格列汀、盐酸舍曲林、溴吡斯的明、盐酸利多卡因、法莫替丁、布洛芬、盐酸曲马多、大蒜素、苯磺酸贝他斯汀、对乙酰氨基酚、秋水仙碱、消旋卡多曲、盐酸氟西汀、氟氯西林钠、拉考沙胺、克拉霉素、盐酸多奈哌齐、利伐沙班、利奈唑胺、头孢卡品酯、头孢他美酯、美罗培南、莫西沙星、马来酸氟伏沙明、瑞巴派特、头孢特仑新戊酯、维拉帕米、喹硫平、氨磺必利、舒必利、美托洛尔、普伐他汀、阿托莫西汀、依地普仑、盐酸替利定、昂丹司琼、氢溴酸伏硫西汀、多潘立酮、佐匹克隆、罗沙替丁、洛哌丁胺、苯海拉明、依匹斯汀、米拉贝隆、索利那新、厄贝沙坦、氢溴酸沃替西汀、替格瑞洛、卡托普利、盐酸考来维仑、雷沙吉兰、乙磺酸尼达尼布、马来酸依那普利、阿普斯特、吡罗昔康、氟他胺、酒石酸伐尼克兰、帕唑帕尼、普拉克索、瑞派替尼、盐酸坦索罗辛、利培酮、利格列汀、替格列汀、达比加群酯、奥维昔巴特、米卡芬净、阿瑞匹坦、罗氟司特、头孢丙烯、头孢泊肟酯和盐酸特纳帕诺中的至少一种；
12.根据权利要求3所述的掩味微球，其特征在于，当所述药物成分为富马酸伏诺拉生时，所述助剂包括富马酸、琥珀酸和二丁基羟基甲苯中的至少一种，所述富马酸的加入量占所述掩味微球各组分总质量的0.08-12.42％，所述琥珀酸的加入量占所述掩味微球各组分总质量的0.08-2％，所述二丁基羟基甲苯的加入量占所述掩味微球各组分总质量的0.08-1％。
13.根据权利要求12所述的掩味微球，其特征在于，所述富马酸的加入量占所述掩味微球各组分总质量的0.08-10％。
14.一种权利要求1-13任一所述的掩味微球的制备工艺...
【专利技术属性】
技术研发人员：穆滨，赵玉新，
申请(专利权)人：哈尔滨市康隆药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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