【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药合成，具体涉及一种甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物的制备方法。
技术介绍
1、盐酸甲氧氯普胺为多巴胺2(d2)受体拮抗剂，同时还具有5-羟色胺4(5-ht4)受体激动效应，对5-ht3受体有轻度抑制作用。本品可作用于延髓催吐化学感受区(ctz)中多巴胺受体而提高ctz的阈值，具有强大的中枢性镇吐作用。对中枢其他部位的抑制作用较微，有较弱的安定作用，较少引起催眠作用。对于胃肠道的作用主要在上消化道，促进胃及上部肠段的运动；提高静息状态胃肠道括肌的张力，增加下食管括肌的张力和收缩的幅度，使食管下端压力增加。阻滞胃—食道反流，加强胃和食管蠕动，并增强对食管内容物的廓清能力，促进胃的排空，促进幽门、十二指肠及上部空肠的松弛，形成胃体与上部沁肠间的功能协调。这些作用可增强本品的镇吐效应。用于化疗、放疗、手术、颅脑损伤、脑外伤后遗症、海空作业以及药物引起的呕吐；用于急性胃肠炎、胆道胰腺、尿毒症等各种疾患之恶心、呕吐症状的对症治疗；用于诊断性十二指肠插管前用，有助于顺利插管；胃肠钡剂x线检查，可减轻恶心、呕吐反应，促进钡剂通过。因此，在临床上使用广泛，市场前景优良。
2、本品最早(1979年)在国外上市的是注射液，原研厂家：baxter，规格；5mg/ml(2ml、10ml、30ml)。1980年由anipharms在美国上市了片剂，规格：5、10mg。1999年crinos在意大利上市了鼻喷剂，规格：10、20mg/喷(2ml、4ml)。甲氧氯普胺针剂和口服制剂已上市多年，止吐作用已得到多项临床试验的肯定。国内有多家
3、目前报道甲氧氯普胺碱体成盐的工艺非常少，法国专利1453845中介绍的成盐工艺需要在异丙醇中加热至接近沸点的情况下滴加盐酸/异丙醇溶液，这种操作会导致生成2-氯丙烷，它是一基因毒性杂质，并且2-氯丙烷还会与苯胺中的氨基发生亲核取代反应得到一个杂质，不利于药品的安全性。并且多次实验所得产物均为无水物。
4、中国专利cn113354553a中报道的成盐方法，采用丙酮、异丙醇、乙腈、四氢呋喃等作为溶剂，在0～5℃下滴加浓盐酸成盐，通过实验发现，该工艺很难得到一水合物，大多数情况下得到的是二盐酸盐，产物发粘。
5、文献arch.pharm，313，297-300,1980中报道的方法是采用丙酮和水的混合物作为溶剂，滴加浓盐酸溶解后加入大量的丙酮析晶。实际操作过程中前期丙酮和水的量极少，与碱体混合后几乎无法有效搅拌，不适合工业化生产，且加入大量丙酮后析晶困难。
6、总之，现有技术中还缺少合适的甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物结晶方法，而有机水合物的结晶过程对溶剂等结晶条件非常敏感，稍作变化就会对能否结晶、结晶水数量和结晶产品的纯度产生显著的影响。因而，如何得到高纯度的甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物仍然是本领域亟需解决的问题。
技术实现思路
1、针对现有技术的问题，本专利技术提供一种甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物的制备方法，目的在于优化结晶条件，实现高纯度甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物的制备。
2、一种甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物的制备方法，包括如下步骤：
3、步骤1，将甲氧氯普胺碱体溶解在极性溶剂中，加入盐酸得到混合溶液；
4、步骤2，向所述混合溶液加入甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物的不良溶剂，结晶，分离，即得；
5、所述不良溶剂选择异丙醇、正丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚中的一种或两种及以上的混合物。
6、优选的，所述不良溶剂为丙酮、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。
7、优选的，所述甲氧氯普胺碱体与极性溶剂的用量比为1g：2ml～10ml。
8、优选的，步骤1中，所述混合溶液的ph为2.0～6.0，优选为4.0～6.0。
9、优选的，步骤1中，溶解和加入盐酸的温度为25℃～80℃。
10、优选的，步骤1中，所述盐酸为20％～38％的hcl水溶液。
11、优选的，步骤1中，所述极性溶剂选自n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈中的一种或两种及以上的混合物。
12、优选的，步骤2中，所述结晶的温度为-5℃～30℃。
13、优选的，步骤2中，所述结晶的温度为0℃～20℃。
14、优选的，所述极性溶剂与不良溶剂的用量为体积比1:0.5～5.0。
15、本专利技术提出了一种甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物的制备方法，通过优化结晶的条件，能够制备得到高纯度的甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物。此外，本专利技术的方法还具有操作简便、收率高、产品稳定性高的优点。
16、显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
17、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。
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1.一种甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述不良溶剂为丙酮、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。
3.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述甲氧氯普胺碱体与极性溶剂的用量比为1g：2ml～10ml。
4.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述混合溶液的pH为2.0～6.0。
5.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1中，溶解和加入盐酸的温度为25℃～80℃。
6.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述盐酸为25％～37％的HCl水溶液。
7.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述极性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈中的一种或两种及以上的混合物。
8.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述结晶的温度为-5℃～30℃。
9.按照权利要求8所述的制备方法，其特征
10.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述极性溶剂与不良溶剂的用量为体积比1:0.5～5.0。
...【技术特征摘要】
1.一种甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述不良溶剂为丙酮、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。
3.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述甲氧氯普胺碱体与极性溶剂的用量比为1g：2ml～10ml。
4.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述混合溶液的ph为2.0～6.0。
5.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1中，溶解和加入盐酸的温度为25℃～80℃。
6.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1中...
【专利技术属性】
技术研发人员：付冀峰，杨迎庆，宛六一，王文娟，成雨婷，
申请(专利权)人：海南紫程众投生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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