【技术实现步骤摘要】
本申请涉及抗fxi/fxia抗体、其抗原结合片段，包含所述抗fxi/fxia抗体及其抗原结合片段的药物组合物，及其用于治疗或预防血栓形成相关疾病的医药用途。
技术介绍
1、近年来，随着全球人口老龄化以及生活方式的改变，血栓栓塞类疾病成为全球致死率和致残率最高的疾病之一。现有的抗血栓药物/抗凝药物所造成的不希望的出血事件，仍然是一个很大的问题(katherine et al，2015，west j emerg med；16(1):11–17)。
2、现有动物实验和临床数据证明，抑制内源性途径，特别是凝血因子fxi，能够在降低血栓形成的同时不会造成明显的出血事件(felicitas müller et al，curr opinhematol.2011sep；18(5):349–355)。
3、fxi是内源途径中的关键凝血因子。fxia是fxi的活化状态，在凝血级联反应中，不仅能够被内源凝血因子fxiia激活形成fxia，而且能够被凝血酶ii激活，从而放大凝血级联反应，形成更多的凝血酶和纤维蛋白。该过程中，可能形成过多的凝血酶和纤维蛋白，从而导致血栓类疾病。从人类fxi缺乏症(c型血友病)病人出血表型温和的特点发现，fxi被抑制时出血风险较小。进一步的研究发现，在fxi缺陷病人中，缺血性脑卒中及深静脉血栓的发病率明显降低，表明抑制fxi有利于减少缺血性脑卒中及深静脉血栓发病风险。
4、fxi基因位于人类第4号染色体，编码由607个氨基酸组成的分泌蛋白。fxi蛋白分子包含4个苹果结构域(appledo
5、目前已经有多篇文献和临床试验表明，抑制fxi及其转化成的fxia的活性能够有效的降低血栓的形成，并且不会造成可见的出血风险。从目前披露的临床结果来看，相对于现有的口服抗凝剂(noac)，抗fxi/fxia抗体有着相似或更好的抗血栓效果的同时，出血风险更低，患者能够得到更安全的治疗。
6、提供低免疫原性、有效抑制血栓形成而不增加出血风险的抗fxi/fxia抗体药物，从而使得抗血栓治疗更安全，仍然是医药领域亟需的。
技术实现思路
1、本公开提供一种抗fxi/fxia抗体或其抗原结合片段，其编码核酸、载体、宿主细胞、药物组合物、其用于治疗或延缓血栓形成或血栓栓塞相关疾病或病症或其并发症的方法，及其检测用途。
2、一方面，抗fxi/fxia抗体或其抗原结合片段，包含：
3、重链hcdr1，其包含x1x2x3mh(seq id no：63)所示序列，其中，x1选自e、s、g或d，x2选自l、i、v或d，x3选自s、f、l或y；和/或
4、重链hcdr2，其包含x4 x5dpx6x7gx8tx9yax10kfqg(seq id no：64)所示序列，其中，x4选自g或w，x5选自f或i，x6选自e或q，x7选自d或n，x8选自e或d，x9选自i、r、v或e；x10选自q或s；和/或
5、重链hcdr3，其包含dphrtwwryfdwlyprgmdv(seq id no：9)或gnfyyfdy(seq idno：39)所示序列；和/或
6、轻链lcdr1，其包含rasqtvgknyla(seq id no：10)或sasssinymh(seq id no：40)所示序列；和/或
7、轻链lcdr2，其包含x11x12sx13x14ax15(seq id no：65)所示序列，其中，x11选自g、e或d，x12选自a或t，x13选自n、v或k，x14选自r或l，x15选自t、l或s；和/或
8、轻链lcdr3，其包含x17qx18x19x20x21px22t(seq id no：66)所示序列，x17选自q或h，x18选自f或r，x19选自r或s，x20选自s或f，x21选自y或s，x22选自y或l。
9、在一些实施方案中，抗fxi/fxia抗体或其抗原结合片段包含：
10、重链hcdr1，其包含seq id no：7、22、24、26、28、37之一所示序列；
11、重链hcdr2，其包含seq id no：8、23、25、27、38之一所示序列；
12、重链hcdr3，其包含seq id no：9、39之一所示序列；
13、轻链lcdr1，其包含seq id no：10、40之一所示序列；
14、轻链lcdr2，其包含seq id no：11、29、41之一所示序列；和
15、轻链lcdr3，其包含seq id no：12、42之一所示序列。
16、在一些实施方案中，抗fxi/fxia抗体或其抗原结合片段中，包含：
17、(a)重链hcdr1、hcdr2、hcdr3分别包含seq id no：7、8、9所示序列，轻链lcdr1、lcdr2、lcdr3分别包含seq id no：10、11、12所示序列；
18、(b)重链hcdr1、hcdr2、hcdr3分别包含seq id no：22、23、9所示序列，轻链lcdr1、lcdr2、lcdr3分别包含seq id no：10、29、12所示序列；
19、(c)重链hcdr1、hcdr2、hcdr3分别包含seq id no：24、25、9所示序列，轻链lcdr1、lcdr2、lcdr3分别包含seq id no：10、29、12所示序列；
20、(d)重链hcdr1、hcdr2、hcdr3分别包含seq id no：26、27、9所示序列，轻链lcdr1、lcdr2、lcdr3分别包含seq id no：10、29、12所示序列；
21、(e)重链hcdr1、hcdr2、hcdr3分别包含seq id no：28、25、9所示序列，轻链lcdr1、lcdr2、lcdr3分别包含seq id no：10、29、12所示序列；
22、(f)重链hcdr1、hcdr2、hcdr3分别包含seq id no：37、38、39所示序列，轻链lcdr1、lcdr2、lcdr3分别包含seq id no：40、41、42所示序列；
23、(g)重链hcdr，其与(a)-(f)中任一重链的hcdr相比，具有0-10个氨基酸突变，轻链cdr，其与(a)-(f)中任一轻链的lcdr相比具有0-10个氨基酸突变。
24、一些实施方案中，当抗fxi/fxia抗体或其抗原结合片段包含(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或相关的(g)方案的cdr序列时，其选择性的结合fxia，而不结合fx本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种抗FXI/FXIa抗体或其抗原结合片段，包含：
2.如权利要求1所述的抗FXI/FXIa抗体或其抗原结合片段，所述抗体为鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体或人抗体；优选地，其为人源化抗体；
3.如权利要求1或2所述的抗FXI/FXIa抗体或其抗原结合片段，包含：
4.如权利要求3所述的抗FXI/FXIa抗体或其抗原结合片段，包含：
5.如权利要求1所述的抗FXI/FXIa抗体或其抗原结合片段，其VH与人源或小鼠CH1连接，VL与人源或小鼠CL或Cκ连接优选地，所述人源CH1如SEQ ID NO：13或59所示，所述Cκ的序列如SEQ ID NO：14所示。
6.如权利要求1-5任一项所述的抗FXI/FXIa抗体或其抗原结合片段，其中：
7.一种多核苷酸，其编码权利要求1-6任一项所述的抗FXI/FXIa抗体或其抗原结合片段。
8.一种载体，其含有权利要求7所述的多核苷酸。
9.一种宿主细胞，其包含权利要求7所述的多核苷酸或权利要求8所述的载体。
10.一种制备抗FXI/
11.一种药物组合物，其含有：
12.选自以下的任一项或其任意组合在制备药物或药物组合物中的用途：
...【技术特征摘要】
1.一种抗fxi/fxia抗体或其抗原结合片段，包含：
2.如权利要求1所述的抗fxi/fxia抗体或其抗原结合片段，所述抗体为鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体或人抗体；优选地，其为人源化抗体；
3.如权利要求1或2所述的抗fxi/fxia抗体或其抗原结合片段，包含：
4.如权利要求3所述的抗fxi/fxia抗体或其抗原结合片段，包含：
5.如权利要求1所述的抗fxi/fxia抗体或其抗原结合片段，其vh与人源或小鼠ch1连接，vl与人源或小鼠cl或cκ连接优选地，所述人源ch1如seq id no：13或59所示，所述cκ的序...
【专利技术属性】
技术研发人员：王雷，贺旭刚，张瑾，刘潇，胡冬梅，杜延平，吴然，申晨曦，杨阳，杨昌永，
申请(专利权)人：北京拓界生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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