【技术实现步骤摘要】
本公开涉及一种稠三环类衍生物的晶型及制备方法，属于制药领域。
技术介绍
1、细胞周期蛋白-依赖性激酶(cdk)是重要的细胞酶，其在调节真核细胞分裂和增殖中发挥重要作用。细胞周期蛋白-依赖性激酶催化单元被称为细胞周期蛋白的调节亚基激活。已经鉴定出至少16种哺乳动物细胞周期蛋白(annu.rev.pharmacol.toxicol.(1999)39:295-312)。细胞周期蛋白b/cdk1、细胞周期蛋白a/cdk2、细胞周期蛋白e/cdk2、细胞周期蛋白d/cdk4、细胞周期蛋白d/cdk6和可能的其他heterodynes是细胞周期进展的重要调节因子。细胞周期蛋白/cdk heterodynes的其他功能包括转录调节、dna修复、分化和凋亡(annu.rev.cell.dev.biol.(1997)13:261-291)。
2、pct/cn2022/074509提供了一类新的细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制剂，寻找该申请中公开化合物的开发形式，具有重要的临床方面的意义。
技术实现思路
1、本公开提供化合物(3s,4r)-4-((5-氯-4-((r)-8-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊烯-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2h-吡喃-3-醇(式(i)所示化合物)的晶型、其可药用盐，以及对应的制备方法，
2、
3、本公开提供一种式(i)所示化合物的a晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在
4、可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的a晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，8.5、12.7、14.1、15.1、15.6、17.0、18.8、19.2、20.4、22.0、25.1处有特征峰。
5、可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的a晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在8.5、12.7、13.2、14.1、15.1、15.6、17.0、17.6、18.8、19.2、20.4、22.0、23.1、24.0、25.1、25.7、26.9、27.6、28.0、29.6、30.6、31.4处有特征峰。
6、可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的a晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，如附图2所示。
7、本公开提供一种式(i)所示化合物的a晶型的制备方法，包含以下步骤：将式(i)所示化合物溶于腈类溶剂，搅拌析晶；可选地，所述腈类溶剂为乙腈。
8、本公开提供一种式(i)所示化合物的b晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在5.2、7.4、11.2、15.5、19.2处有特征峰。
9、可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的b晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在5.2、7.4、11.2、11.8、15.5、19.2、21.2、26.7处有特征峰。
10、可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的b晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在5.2、7.4、11.2、11.8、15.5、19.2、21.2、23.9、24.6、26.7、28.2处有特征峰。
11、可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的b晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，如附图3所示。
12、本公开提供一种式(i)所示化合物的b晶型的制备方法，选自以下方法：
13、方法一
14、将式(i)所示化合物溶于溶剂1，搅拌析晶或挥发析晶，所述溶剂1选自醚类溶剂或酯类溶剂，可选地，所述醚类溶剂为四氢呋喃或甲基叔丁基醚，所述酯类溶剂为乙酸异丙酯；
15、方法二
16、a)将式(i)所示化合物溶于溶剂2；
17、b)加入溶剂3，析出晶体；
18、所述溶剂2选自酮类溶剂，所述溶剂3选自醚类溶剂；可选地，所述酮类溶剂为丙酮或甲基异丁基酮，所述醚类溶剂为异丙醚；
19、方法三
20、将式(i)所示化合物与溶剂4混合，打浆析晶，所述溶剂4选自醚类溶剂或环烷烃类溶剂；可选地，所述醚类溶剂为异丙醚，所述环烷烃类溶剂为环己烷。
21、本公开提供一种式(i)所示化合物的c晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在5.3、11.3、15.5、19.2处有特征峰。
22、可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的c晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在5.3、11.3、11.8、12.3、15.5、19.2、21.2处有特征峰。
23、可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的c晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，如附图4所示。
24、本公开提供一种式(i)所示化合物的c晶型的制备方法，选自以下方法：
25、方法一
26、将式(i)所示化合物溶于酮类溶剂中，挥发析晶；可选地，所述酮类溶剂为甲基异丁基酮；
27、方法二
28、c)将式(i)所示化合物溶于溶剂5；
29、d)加入溶剂6，析出晶体；
30、所述溶剂5选自醇类溶剂或腈类溶剂，所述溶剂6选自醚类；可选地，所述醇类溶剂选自甲醇或乙醇，所述腈类溶剂为乙腈，所述醚类溶剂为异丙醚。
31、本公开提供一种式(i)所示化合物的d晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在14.5、15.2、16.2、16.9、20.9、24.3处有特征峰。
32、可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的d晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在11.5、12.3、13.7、14.5、15.2、16.2、16.9、20.9、22.0、24.3、27.6处有特征峰。
33、可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的d晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在4.7、9.6、11.5、12.3、13.1、13.7、14.5、15.2、16.2、16.9、19.0、19.6、20.9、22.0、23.4、24.3、25.1、27.6、29.6、30.5、34.4、35.2、38.1处有特征峰。
34、可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的d晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，如附图5所示。
35、本公开提供一种式(i)所示化合物的d晶型的制备方法，包括以下步骤：将式(i)所示化合物溶于醇类溶剂中，析出晶体；可选地，所述醇类溶剂为乙醇。
36、本公开提供一种供的式(i)所示化合物的e晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在12.2、13.9、15.1、16.4、17本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.化合物(3S,4R)-4-((5-氯-4-((R)-8-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊烯-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.5、12.7、15.1、15.6、19.2、22.0处有特征峰；优选地，在8.5、12.7、14.1、15.1、15.6、17.0、18.8、19.2、20.4、22.0、25.1处有特征峰；最优选地，在8.5、12.7、13.2、14.1、15.1、15.6、17.0、17.6、18.8、19.2、20.4、22.0、23.1、24.0、25.1、25.7、26.9、27.6、28.0、29.6、30.6、31.4处有特征峰。
2.化合物(3S,4R)-4-((5-氯-4-((R)-8-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊烯-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.2、7.4、11.2、15.
3.化合物(3S,4R)-4-((5-氯-4-((R)-8-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊烯-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇的C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.3、11.3、15.5、19.2处有特征峰；优选地，在5.3、11.3、11.8、12.3、15.5、19.2、21.2处有特征峰。
4.化合物(3S,4R)-4-((5-氯-4-((R)-8-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊烯-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇的D晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在14.5、15.2、16.2、16.9、20.9、24.3处有特征峰；优选地，在11.5、12.3、13.7、14.5、15.2、16.2、16.9、20.9、22.0、24.3、27.6处有特征峰；最优选地，在4.7、9.6、11.5、12.3、13.1、13.7、14.5、15.2、16.2、16.9、19.0、19.6、20.9、22.0、23.4、24.3、25.1、27.6、29.6、30.5、34.4、35.2、38.1处有特征峰。
5.化合物(3S,4R)-4-((5-氯-4-((R)-8-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊烯-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇的E晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在12.2、13.9、15.1、16.4、17.0、21.1处有特征峰；优选地，在11.8、12.2、13.9、15.1、16.4、17.0、19.6、21.1、21.9、22.8、28.1处有特征峰；更优选地，在10.8、11.8、12.2、13.4、13.9、14.4、15.1、16.4、17.0、18.8、19.6、20.1、21.1、21.9、22.8、23.6、24.3、24.8、25.2、25.7、26.7、28.1、29.3、29.6、30.2、30.9、31.9、32.7、34.4、35.2、36.1、37.1、38.5处有特征峰。
6.化合物(3S,4R)-4-((5-氯-4-((R)-8-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊烯-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇的F晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在11.4、14.2、16.3、18.2、22.1处有特征峰；优选地，在9.4、11.4、12.1、13.3、14.2、16.3、18.2、19.5、20.1、22.1、23.8处有特征峰；最优选地，在9.4、11.4、12.1、12.7、13.3、14.2、16.3、18.2、19.5、20.1、21.0、22.1、23.8、24.2、26.8、28.6处有特征峰。
7.化合物(3S,4R)-4-((5-氯-4-((R)-8-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊烯-6-...
【技术特征摘要】
1.化合物(3s,4r)-4-((5-氯-4-((r)-8-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊烯-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2h-吡喃-3-醇的a晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在8.5、12.7、15.1、15.6、19.2、22.0处有特征峰；优选地，在8.5、12.7、14.1、15.1、15.6、17.0、18.8、19.2、20.4、22.0、25.1处有特征峰；最优选地，在8.5、12.7、13.2、14.1、15.1、15.6、17.0、17.6、18.8、19.2、20.4、22.0、23.1、24.0、25.1、25.7、26.9、27.6、28.0、29.6、30.6、31.4处有特征峰。
2.化合物(3s,4r)-4-((5-氯-4-((r)-8-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊烯-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2h-吡喃-3-醇的b晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在5.2、7.4、11.2、15.5、19.2处有特征峰；优选地，在5.2、7.4、11.2、11.8、15.5、19.2、21.2、26.7处有特征峰；最优选地，在5.2、7.4、11.2、11.8、15.5、19.2、21.2、23.9、24.6、26.7、28.2处有特征峰。
3.化合物(3s,4r)-4-((5-氯-4-((r)-8-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊烯-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2h-吡喃-3-醇的c晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在5.3、11.3、15.5、19.2处有特征峰；优选地，在5.3、11.3、11.8、12.3、15.5、19.2、21.2处有特征峰。
4.化合物(3s,4r)-4-((5-氯-4-((r)-8-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊烯-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2h-吡喃-3-醇的d晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在14.5、15.2、16.2、16.9、20.9、24.3处有特征峰；优选地，在11.5、12.3、13.7、14.5、15.2、16.2、16.9、20.9、22.0、24.3、27.6处有特征峰；最优选地，在4.7、9.6、11.5、12.3、13.1、13.7、14.5、15.2、16.2、16.9、19.0、19.6、20.9、22.0、23.4、24.3、25.1、27.6、29.6、30.5、34.4、35.2、38.1处有特征峰。
5.化合物(3s,4r)-4-((5-氯-4-((r)-8-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊烯-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2h-吡喃-3-醇的e晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在12.2、13.9、15.1、16.4、17.0、21.1处有特征峰；优选地，在11.8、12.2、13.9、15.1、16.4、17.0、19.6、21.1、21.9、22.8、28.1处有特征峰；更优选地，在10.8、11.8、12.2、13.4、13.9、14.4、15.1、16.4、17.0、18.8、19.6、20.1、21.1、21.9、22.8、23.6、24.3、24.8、25.2、25.7、26.7、28.1、29.3、29.6、30.2、30.9、31.9、32.7、34.4、35.2、36.1、37.1、38.5处有特征峰。
6.化合物(3s,4r)-4-((5-氯-4-((r)-8-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊烯-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2h-吡喃-3-醇的f晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在11.4、14.2、16.3、18.2、22.1处有特征峰；优选地，在9.4、11.4、12.1、13.3、14.2、16.3、18.2、19.5、20.1、22.1、23.8处有特征峰；最优选地，在9.4、11.4、12.1、12.7、13.3、14.2、16.3、18.2、19.5、20.1、21.0、22.1、23.8、24.2、26.8、28.6处有特征峰。
7.化合物(3s,4r)-4-((5-氯-4-((r)-8-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-3-甲基-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊烯-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2h-吡喃-3-醇的g晶型，以衍射角2θ...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐谷军，尚婷婷，杨俊然，杜振兴，王捷，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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